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脓毒症的诊断与治疗广东省人民医院呼吸内科陈正贤概述•脓毒症(Sepsis)是危重患者最主要的死因之一。多器官衰竭(multiorgandysfunctionsyndromeMODS/multipleorganfailureMOF)是脓毒症死亡的主要原因。•2000多年前Hippocrates：提出了脓毒症的概念，当时它表示由组织破溃引起全身疾病、恶臭而最终死亡的这一过程。发现微生物是感染性疾病的病因后，脓毒血症则又作为严重微生物感染的同义词，而败血症则是指血循环中培养出细菌。•上世纪90年代初：发现脓毒症的发生和发展并不一定依赖于细菌和细菌毒素，真正启动脓毒症的是大量参与炎症反应的炎症介质，于是将其明确定义为：感染所致的全身炎症反应(systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS)，而临床上不一定存在阳性血培养和局部感染灶。•近年来严重的脓毒症、脓毒性休克的死亡率仍高达30％～50％，特别是真菌菌血症病死率高达50%[1]。•《巴塞罗那宣言》：2002年10月，欧洲危重病协会(ESICM)、重症监护医学协会(SCCM)和国际脓毒症论坛提出，以期提高人们对脓毒症的重视,提高治愈率，争取在今后5年内将脓毒症的病死率降低25%[2]。发病机制•脓毒症的发病机制：非常复杂，不仅包括对患者的免疫状况，而且包括影响最终结果的各种细菌因子可能的协同拮抗作用。SIRS的实质是机体过多释放炎症引发的介质病———瀑布效应，也是机体对各种刺激失控的反应。•引起脓毒症的病原体：以革兰阴性杆菌及其所产生的内毒素为主，也可由革兰氏阳性细菌所产生的外毒素，如葡萄球菌肠毒素、链球菌致热外毒素等引起。感染因素除外源性感染外，还包括咽部和肠道细菌移位引起的内源性感染，微生物分子信号或毒素的全身播散也可导致发病。定义及相关概念原有概念•菌血症（bacteremia）：是指少量病原菌侵入血液循环，不繁殖或很少繁殖，迅即被机体防御系统清除，不引起或仅引起轻微全身炎症反应者。•毒血症（toxemia）：是指大量毒素或毒性物质进入血液循环并引起全身剧烈反应者；毒素或毒性物质可来自病原菌，也可来自严重损伤或感染后组织破坏分解的产物；如系感染所致，则病原菌留居局部病灶并不侵入血液循环。•败血症（septicemia）：是指病菌侵入血液循环，持续存在，迅速繁殖并产生大量毒素，引起全身严重症状者。•脓血症：局部化脓性病灶的细菌栓子或脱落的感染血栓，间歇地进入血液循环，并在身体各处的组织或器官内，发生转移性脓肿者。1定义及相关概念：1991年美国胸科医师学会(ACCP)和危重病学会(SCCM)联席会上对脓毒症的本质作了阐述，并对脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克（感染性休克）和全身炎症反应作出明确定义[3]。•脓毒症（sepsis）是由感染引起的SIRS。临床上有许多病例具有脓毒症的临床表现，但血培养为阴性，也属于脓毒症的范畴。•严重脓毒症（severesepsis）在上述sepsis的基础上病情加重，出现器官功能障碍、低灌注或低血压。低灌注可出现但不限于：乳酸中毒、少尿或精神状态的急性改变等。低血压指收缩压90mmHg，或下降40mmHg无其他低血压原因可循。•脓毒性休克（感染性休克septicshock）在sepsis的基础上感染持续加重，虽大量补液但仍发生低血压；可出现但不限于：乳酸中毒、少尿或精神状态的急性改变，即使用血管活性药物或增加心肌收缩药物维持正常血压，仍存在组织低灌注表现。•全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS）诊断标准：体温38℃或36℃；心率90次min；呼吸20次/min或二氧化碳分压（PaCO2）32mmHg，白细胞总数120×109/Ｌ或40×109/Ｌ,或杆状核细胞0.10。具备其中两项以上即可认为是SIRS。SIRS与脓毒症和感染的关系InfectionBacteremiaSepsisSIRSFungemiaParasitemiaViremiaOtherOtherTraumaBurnsPancreatitisSIRS定义的主要缺点：•SIRS的定义过于宽泛，定义脓毒综合征的一些特征性表现并没有建立在对危重感染患者发病过程和临床流行病学研究的基上。SIRS的4个指标仅能体现疾病的一般严重程度，而并不能作为体内不断扩大的炎症反应的特异性标志物。未能阐明脓毒症时病人的感染状况，给健康志愿者注入大剂量内毒素后可以发生SIRS，但它也可以发生在运动、应激的情况下。修订意见2001年12月五个学术机构(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)在华盛顿举行的国际会议上制定的脓毒症（感染引起的SIRS）诊断标准偏重于用作床边诊断[4]：已证实或怀疑感染，加上以下临床表现一般生命体征炎症指标血流动力学指标器官功能障碍的指标组织灌注一般生命体征发热(深部体温38.3℃)或体温不升(深部体温36℃)；心率90次/分或年龄正常值2SD；呼吸急促，意识状态改变；显著水肿或液体正平衡(20ml/kg·d);无糖尿病史而出现高血糖(血糖7.7mmol/Ｌ)。炎症指标白细胞增多(WBC计数12×109/Ｌ)，白细胞减少(WBC4×109/Ｌ)，白细胞计数正常，但幼稚细胞10%，血浆CRP水平正常2SD；血浆PCT水平正常2SD。血流动力学指标•低血压(收缩压90mmHg，或平均动脉压70mmHg，•或成年人收缩压下降超过40mmHg，或血压低于年龄正常值2SD)；•SvO270%；•心脏指数3.5Ｌ/min·ｍ2。器官功能障碍的指标•动脉血低氧(PaO2/FiO2300mmHg)，•少尿(尿量0.5ml/kg·h或2ｈ少于45ml)，肌酐增加0.5mg/dL，•凝血异常(国际标准化比值INR1.5或aPTT60ｓ)，•肠梗阻(肠鸣音缺如)，•凝血物质减少(血小板计数100×109/Ｌ)，•高胆红素血症(血浆总胆红素70mmol/Ｌ)。组织灌注•高乳酸血症(1mmol/Ｌ)，•毛细血管再灌注不足或皮肤花斑修订意见•会议希望借鉴肿瘤的ＴＮＭ分级，根据4方面,提供了一个概念性的分级标准，即PIRO。•易患因素(predisposition)：包括有否其他疾病，尤其是肿瘤或心血管疾患，年龄、性别，以及基因表型(例如TNF-α、IL-10等位基因)对病人危重度及预后的影响)。•侵袭性感染(insultinfection)：需要对感染的部位、微生物的种类以及感染的严重程度进行评估。•机体反应(response)：机体炎症反应，包括症状、体征和分子标记如PCT、IL-6等•器官功能障碍(organdysfunction)类似于肿瘤的转移，用于评估疾病的程度。•该分级标准的建立将需要大量的国际合作和努力，加入实验室指标以提高SIRS标准的特异性目前可供选择的实验室指标•IL-6、IL-1β、TNF、可溶性CD14、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、Ｃ反应蛋白(CRP)和细胞外磷脂酶A2等。•细胞因子半衰期很短，由于体液浓度的可靠性不高,很难用于实验室诊断。细胞因子血清游离受体如游离IL－2受体或游离TNF受体（sTNFRs）是较好的免疫系统指标，可用于诊断。•血清降钙素原(procalcitonin，PCT)。•新蝶呤（neopterin）血清降钙素原(procalcitonin，PCT)[5]•正常健康人PCT0.1ng/ml。•严重感染（细菌、寄生虫、真菌）出现全身症状时PCT可以升高100ng/ml。•给健康志愿者注射内毒素后，血PCT在3～4h内开始增高，6h达高峰平台，持续升高至少24h，半衰期为25~30h。•随病情缓解而下降。新蝶呤（neopterin）[6]。•由人单核/巨噬细胞系统受INF刺激后产生，检测体液新蝶呤浓度可反映人体患病时细胞免疫的活性，其浓度升高高度提示免疫并发症。•癌症患者新蝶呤浓度的升高与病程发展相平行，高浓度者常病程凶险，生存期短。•感染患者新蝶呤浓度与感染的严重程度有关。•可用于判断脓毒症患者出现脓毒性休克、多器官功能衰竭和死亡的危险性。2脓毒症的临床判断2.1原发病与诱因：脓毒症是ICU危重病患者最常见的疾病,在其发生之前都有较重的原发病和诱因,如感染、炎症、窒息、中毒、低氧血症、低灌注和再灌注损伤等。2.2临床表现：由于SIRS定义过泛，国内外学者认为除体温、心率、呼吸和白细胞的变化外，还应具备低灌注、高代谢及及启动凝血功能异常的临床表现和诊断指标，至少包括以下6项中的2项，即：①低氧血症PaO2/FiO2mmHg300；②少尿(尿量0.5ml/kg·h，持续24h；③高乳酸血症(1mmol/Ｌ)；④血小板计数100×109/Ｌ及凝血酶原时间延长正常2s以上；⑤空腹血糖6.4mmol/L；⑥急性神志改变如兴奋、烦躁不安和嗜睡。2.3脓毒症中感染的诊断问题：•任何人出现发热、寒战、体温不升、白细胞升高、嗜中性粒细胞核左移、中性粒细胞减少症以及难以解释的器官功能障碍如肾功能衰竭或血流动力学障碍等临床表现，怀疑有脓毒症时，无论感染源在何处，均高度提示需作血培养。•建议在抗生素使用前，开始寒颤或发热时立即连续采集三套血培养（不主张间隔时间太长，以免耽误治疗）。•采血部位以外周静脉为宜，每个接种瓶内的血量不少于10mL。如怀疑厌氧菌、真菌感染，同时作厌氧菌、真菌培养。尽量不从留置导管采血以避免污染，如怀疑导管引起感染或休克病人无法从外周静脉采血可例外。•对于急性发作且已知感染病灶者，应收集适当的病灶处标本如痰液、尿液、脓液、胸腔积液、皮肤病灶切片及深静脉导管等送检，这样可增加检测阳性率。培养前先做涂片找细菌。血培养一般在72ｈ内有阳性结果，而脓毒症休克患者的血培养只有50%～60%阳性。•虽然炎症级联反应在严重脓毒症的发病过程中是密不可分的，但炎症介质如Ｃ反应蛋白、降钙素原、细胞因子(如白介素-6、白介素-8)都不能作为脓毒症的特异性标记物。3脓毒症的治疗•3.1早期目标治疗•3.2血管收缩药物的应用•3.3抗生素的应用•3.4控制感染源•3.5关于肾上腺皮质激素问题•3.6机械通气策略•3.7重组人活化蛋白Ｃ的应用•3.8血制品的应用•3.9脓毒症的辅助治疗•3.10其他支持治疗•3.11脓毒症抗细胞因子和抗炎治疗的进展和缺陷3.1早期目标治疗[7]：•在严重脓毒症和脓毒性休克时,常表现为血容量不足、外周血管扩张、心肌抑制和高代谢状态。适当的早期治疗能提高患者的生存机会。•液体复苏[8]：液体复苏对于抗休克治疗非常重要，其目的在于维持静脉血容量，保持组织的有效灌注，恢复和维持组织供氧和需氧的平衡。充足的血容量可显著增加脓毒性休克患者的心输出量和组织氧供[9]。一旦临床诊断脓毒症或脓毒症诱发的组织低灌注，应尽快进行液体复苏。•Rivers[10]等经随机对照研究发现严重脓毒症和脓毒性休克的病人中，早期目标治疗组的死亡率为30.5％，标准治疗组的死亡率为46.5％，早期目标治疗组在第一个6h内接受更多的补液（5vs3.5L，P0.001）和更多的红细胞输注(64％vs18.5%，P0.001)。液体复苏的方法•第一个6ｈ内复苏目标：中心静脉压(CVP)达到8～12mmHg；平均动脉血压≥65mmHg。尿量≥0.5mL·kg-1·h-1，中心静脉或混和静脉血氧饱和度(SvO2或ScvO2)≥0.70。首先可进行快速补液试验，即在30min内输入500～1000mL晶体液或300～500mL胶体液，观察血压、心率、尿量及肢体温度等指标，注意肺水肿的征象。•应用晶体液或胶体液维持血浆胶体渗透压和血浆容量，关键是保证能够迅速补充足够的液体。Choi[11]等的研究提示，应用晶体液和胶体液的脓毒症休克患者在死亡率、ICU治疗时间以及肺水肿的发生率之间并无显著性差异。Schierhout和Roberts[12]报道补充胶体液患者的死亡率高于补充晶体液者。•评价液体复苏的指