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第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists药物化学教研室刘玲简介磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元–使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起重要的作用从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的–利尿药–降血糖药SOONCH3NOHHN格列齐特SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪磺胺嘧啶sulfadiazine,SD结构和化学名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）SNHNNOOH2N磺胺类药物的作用机制PABA和叶酸--FolicAcid为微生物生长中必要物质--构成体内叶酸辅酶的基本原料--PABA是体内合成叶酸的原料H2NOHO竞争性拮抗Bell-Roblin学说–磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗–由于结构极为相似分子大小电荷分布OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nm磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用H2NOHOSNHNNOOH2NFAH2合成过程和磺胺类作用机理HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸磺胺药物作用部位”假的”类似物二氢叶酸合成酶选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢–人体可从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感–微生物靠自身合成FAH2（利用PABA）–一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续NHOOHHNNNNHOH2N代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中理化性质1酸碱性2鉴别反应SNHNNOOH2N磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银–具有抗菌作用和收敛作用–用于烧伤、烫伤创面的抗感染–对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌–用于烧伤、烫伤创面的抗感染SNOONH2NNZnSNOOH2NNNSNOOH2NNAgN磺胺类药物的构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失磺胺分类-作用时间短效磺胺磺胺异恶唑中效磺胺磺胺嘧啶长效磺胺磺胺地托辛SNHOOH2NNNSNHOOH2NONSNHOOH2NNNOO磺胺异噁唑Sulfafurazole磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺地托辛Sulfadimethoxine甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamineNNNH2H2NOOO作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶–使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻–影响辅酶F的形成–从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制作用机制TMP作用部位NHOOHHNNNNHOH2N二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶增效的机制与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少复方新诺明（SMZ：TMP=5：1）SNHOOH2NONNNNH2H2NOOO增效的机制HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶选择性Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异–对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍人和动物的影响很小毒性较弱类似物四氧普林与TMP机制类似活性稍低美替普林与SD（1：1），作用更显著，比TMP强3~4倍NNOOOONH2H2NNNOSONH2H2NNNOBrONH2H2N溴莫普林作用广泛，强为TMP的代替品