COMET研究 达利全和美托洛尔欧洲研究

历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验COMET研究达利全®和美托洛尔欧洲研究目录背景介绍不同β受体阻滞剂的药理学差异以往关于达利全®(卡维地洛)的平行研究COMET背景及设计患者的基线特征主要结果亚组分析安全性心率总结COMET与其它β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的相关性COMET与其它心血管试验的比较β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的预期结果临床试验例数危险比(95%可信区间)1,0942,6473,9812,2892,708USCarvedilolProgCIBISIIMERIT-HFCOPERNICUSBEST轻中度心衰重度心衰0.35[0.20-0.61]0.66[0.54-0.81]0.66[0.53-0.81]0.65[0.52-0.81]0.90[0.78-1.02]100.20.40.60.8Packeretal.NEJM1996;CIBISInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGp.Lancet1999;BESTInvestigators.Lancet1999;Packeretal.NEJM2001不同β受体阻滞剂的药理学差异交感神经系统激活β1受体β2受体α1受体心脏毒性作用美托洛尔比索洛尔达利全®(卡维地洛)被推荐用于慢性心衰的β受体阻滞剂之间存在重要的药理学差异达利全®美托洛尔比索洛尔+++++++++Β1受体阻断+++--Β2受体阻断+++--α1受体阻断---内在拟交感活性+++--辅助特性**抗氧化、抗增殖达利全®(卡维地洛)比美托洛尔更显著改善心功能0246810121416******P=0.038左室射血分数与基线时LVEF比较的绝对变化%**P0.01***P0.001与基线水平相比美托洛尔达利全®-40-35-30-25-20-15-10-50***********ml/m2左室舒张末期容积左室收缩末期容积Metraetal.Circ2000直接比较美托洛尔与达利全®(卡维地洛)治疗慢性心衰临床试验的荟萃分析0+2+4+6+8+10+12P=0.009美托洛尔(n=123)达利全®(n=125)左室射血分数(%)PackerMetal.AmHeartJ2001COMET研究目的COMET是为了论证：达利全®(卡维地洛)与传统的选择性β1受体阻滞剂美托洛尔之间不同的药理学特征是否能导致慢性心衰患者的生存差异参与研究的组织机构指导委员会•PAPoole-Wilson(Chairman).KSwedberg,JGFCleland,ADiLenarda,PHanrath,MKomadja,MMetra,WJRemme,CTorp-Pederson安全监督局•JLubsen(Chairman),LWilhelmsen,HJust临床事件评估委员会•JGFCleland,LErhardt,WJRemme独立数据分析中心•ASkene,ACharlesworth发起单位•F.Hoffmann-LaRocheGlaxoSmithKline研究设计入选了3029例轻、中、重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂的标准心衰治疗轻、中、重度心衰患者随机化达利全®25mgbid(n=1511)美托洛尔50mgbid(n=1518)直至发生1020次致死事件时结束筛选期剂量递增期剂量维持(约4-6年)主要入选4周标准•接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHAII―IV级）患者•利尿剂治疗≥2周•入组前ACEI治疗≥4周•左室射血分数≤35%•入组前的2年内因心血管疾病住院者主要排除标准•2月内发生中风、急性心肌梗死活不稳定性心绞痛者•无法治疗的瓣膜病或心率失常•患有其他威胁生命的疾病•存在β受体阻滞剂治疗的禁忌症―心率＜60次／分―SBP＜85mmHg―房室传导阻滞，除非已安置起搏器―哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)病史―不稳定性胰岛素依赖型糖尿病主要终点•所有原因死亡率•所有原因死亡率或所有原因住院率入组患者流程图随机分组3029例达利全®组1511例接受药物治疗至少一片美托洛尔组1518例退出研究失访10例3例退出研究失访18例2例Poole-Wilsonetal.Lancet2003COMET研究中目标剂量的达利全®(50mg/天)和美托洛尔（100mg/天）对β1受体阻滞的程度相同0-10-20-30-4025507510015020012.52537.55075100美托洛尔达利全®每日总剂量COMET研究中的目标剂量增加美托洛尔剂量（直到200mg／天）对β1受体阻滞的程度并不相应增加，也不可能产生更大的生存获益运动心率的变化比例（％）入组日期及随访时间第1例患者入组日期：1996年12月1日最后一例患者入组日期：1999年1月15日共入组患者：3029例卡维地洛：1511例美托洛尔：1518例最短随访（月）：47最长随访（月）：71平均随访（月）：58所有患者累计随访时间：175,447月（=14,621年）2002年11月15日之前死亡数：1112例基线特征达利全®（n=1511）美托洛尔（n=1518）年龄（岁／均数）性别（％男性／女性）病因（特发性心脏疾病％）心衰患病时间（月／均数）心率（次／分）心缩压（mmHg）舒张压（mmHg）NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级房颤／房扑（％）糖尿病（％）61.662.37980515442.642.28181126126777748/48/349/47/421192424Poole-Wilsonetal.Lancet2003主要终点死亡率010203040012435美托洛尔达利全®危险比0.83,95%可信区间0.74-0.93P=0.0017时间（年）151113661259115510023831518135912341105933352美托洛尔达利全®危险患者数死亡率（％）Poole-Wilsonetal.Lancet2003主要终点达利全®主要终点死亡率或所有原因住院率年死亡率死亡率美托洛尔95%可信区间危险比512/151134%P600/151840%8.31116/151174%1160/151876%0.940.740.930.8310.00.861.020.1220.0017Poole-Wilsonetal.Lancet2003亚组的死亡率达利全®好美托洛尔好0.050.751.001.251.50性别男性女性年龄(年)65≥65NYHAⅡⅢⅣ病因其它特发性心脏疾病左室射血分数≤25%25%心率(bpm)80≥80收缩压110110-139≥140糖尿病是否总体Poole-Wilsonetal.Lancet2003时间（年）1,3591,2341,1059333521,3661,2581,1551,002383危险患者数美托洛尔达利全®1,5181,511死亡率(%)010203040012345生存获益20%P=0.0004美托洛尔达利全®心血管疾病死亡率ESC2003新发糖尿病(%)051001234515时间（年）危险比降低22%P=0.04新发糖尿病ESC2003美托洛尔达利全®9918797646262211,0149088277052541,1471,151危险患者数美托洛尔达利全®时间（年）死亡率(%)0123012345死于中风ESC2003危险比降低77%P=0.0006美托洛尔达利全®1,3591,3661,2341,2581,1051,1559331,0023523831,5181,511危险患者数美托洛尔达利全®不良事件及退出研究达利全®至少发生一次不良事件的患者至少发生一次心血管严重不良事件的患者美托洛尔77%57%96%76%76248175%55%94%74%827483至少发生一次严重不良事件的患者至少发生一次心血管不良事件的患者因各种原因退出研究的患者除外死亡而退出研究的患者15181511Poole-Wilsonetal.Lancet2003心率0123456570758085心率（次/分）竖线代表1个标准误*P=0.0022,P=0.0034,P=0.0040*美托洛尔达利全®Poole-Wilsonetal.Lancet2003总结COMET是第一个直接比较2个β受体阻滞剂对慢性心衰死亡率影响临床研究COMET随访了至少1400病人年，使其成为观察时间最长，规模最大的慢性心衰研究COMET证明：达利全®（卡维地洛）组的生存益处显著高于美托洛尔组，达17%(p=0.0017)COMET证明了具有全面的β1、β2和α1受体阻滞作用的达利全®（卡维地洛）由于传统的选择性β1受体阻滞剂COMET论证了达利全®（卡维地洛）是慢性心衰应用β1受体阻滞剂时的最佳选择β受体阻滞剂治疗慢性心衰临床试验一览轻度轻中度重度(NYHAІ)(NYHAІ-Ⅱ)(NYHAⅡ-Ⅲ)(NYHAⅣ)CARMENCAPRICORNCOPERNICUS达利全®达利全®达利全®USCarvedilolProgram达利全®比美托洛尔组COMET达利全®MERIT-HF美托洛尔CIBISⅡ比索洛尔COMET-历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验随访（病人年）3,4413,9918,86312,05014,646CIBIS-ⅡMERIT-HFSOLVDATLASCOMET03,0006,0009,00012,00015,000CIBISIIInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGp.Lancet1999SOLVDInvest.NEJM1991;ATLASStudyGp.Circ1999;COMETInvest.Lancet2003研究结束后开放使用β受体阻滞剂的情况随机使用的β受体阻滞剂最后一次随访后使用的β受体阻滞剂达利全®总计美托洛尔达利全®美托洛尔总计530比索洛尔10654690484954813176271014102201