COX-2在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用

COX-2在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用陈强Cyclooxygenase，COX环加氧酶环氧化酶环氧合酶又称prostaglandinendoperoxidesyuthetaseCOX-1和COX-2的比较(1)COX-1COX-2基因位于9号染色体1号染色体大小22Kb8.3KbMRNA大小2.7Kb4.5Kb(含多个shaw-kamen顺序AUUUA，故不稳定蛋白质大小599氨基酸SDS-PAGE呈单股72KDa604氨基酸72KDa，74KDa定位内质网、核膜内质网、核膜COX-1和COX-2的比较(2)COX-1COX-2分布和表达所有正常组织和炎性组织：血小板、胃肠道、肾、内皮细胞。呈结构性表达，组织酶型2-4倍多数正常组织不表达，除了部分脑、肾、活性巨嗜细胞、滑膜炎症。炎症、缺氧、损伤、癌变时表达10~80倍。诱导型酶功能产生前列腺素维持正常组织功能，保持胃肠黏膜完整。肾血流和血小板功能的调节受生长因子、细胞因子、肿瘤促动因子的诱导。有助于炎症、肿瘤组织中产生PGS（尤PGE2）促肿瘤生长已知具有COX-2过度表达的肿瘤和癌前病变结、直肠腺瘤和癌Banett’s食管和食管癌乳癌前列腺癌非小细胞性肺癌肝细胞性肝癌胰腺癌膀胱癌宫颈发育异常和宫颈癌口腔白班和头颈部癌COX-2在肿瘤发生中的作用•FAP的动物模型APC△716小鼠（腺瘤样息肉Coli基因突变）被敲除COX-2基因后，肠息肉的数目和大小明显减少。Oshima1996•敲除COX-2的小鼠比对照组减少75%由化学导致的皮肤乳头状瘤。Tiano1997•选择性COX-2抑制剂，可降低动物实验中结肠、乳腺、皮肤、肺以及膀胱肿瘤形成。速率大小。COX-2过度表达可能促癌的机制•外源生物素的代谢COX有双重功能，过氧化酶活性可以促使外来生物素氧化成致突变源。而通常由肝内P-450完成。•抑制调亡鼠肠COX-2过度表达增高Bcl-2水平，亦可通过PGE2促进刺激增殖。•促进血管生成增加基质金属蛋白酶产生，VEGF表达上调。林庚金2002•诱导免疫机制PGE2抑制产生免疫调节淋巴因子、T和B细胞的增殖和自然杀伤细胞的细胞毒作用。亦抑制TNF产生。NSIAD抑制COX业已证明：Aspirin，Sulindac（舒林酸），Piroxicam（炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制COX。根据抑制COX同工酶强度分类（NSIAD）第一类：抑制COX-1COX-2消炎痛、阿司匹林第二类：非选择性双氯酚酸第三类：选择性COX-2抑制剂Celecoxib（Celebrex；Searle）rofecoxib（Vioxx；Merck）NS-398Se-’236MFtricyclicNimesulide总体上，NSIAD是通过COX-2来抑制肿瘤COX-2在食管癌中的研究•Barrett’s食管和胃体标本，经RT-PCR检测，前者COX-2mRNA水平增高80%。•一株食管癌细胞系和Barrett上皮的器官培养显示胆汁酸可诱导COX-2表达。•食管鳞癌有70%以上表达COX-2。COX-2在胃癌中研究•正常胃黏膜专一表达COX-1。胃腺癌有67%~100%的COX-2mRNA和蛋白的高表达，而COX-1则否。•COX-2在ATP、癌旁组织糜烂和溃疡均有一定程度表达。•具有明显癌前病变的肠型胃腺癌COX-2高表达相反，弥漫型胃癌（印戒细胞特征）仅6%。•贲门部癌COX-2表达不明显。•肠化生和慢性萎缩性胃炎的COX-2表达与HP有关。（sung）在体外HP释放因子对MKN-28胃癌细胞株可诱导COX-2表达。•在裸鼠模型中，COX-2选择性抑制剂可抑制COX-2表达胃癌细胞系的血管生成和肿瘤生长。•在小鼠中，舒林酸和布洛芬可减少NNK诱导胃癌的多发性和发生率。COX-2在肠癌中研究•除APC△716例子外，Min小鼠（多发性肠道肿瘤）用COX-2基因阻断亦抑制息肉形成。•Steimbach用双盲、安慰对照研究中以celecoxib可使FAP患者地结、直肠癌息肉数量和直径总和（负荷）明显降低。83例FAP者400mg二/日。数量减少28%。拒此FDAe批准400mg二/日celecoxib用于FAP（N.Engl.J.Med2000;342:1946）。•80%结、直肠癌患者，50%癌前腺瘤样病变中测到COX-2mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表达。•直肠部位高表达而MSI阳性高的近端结肠肿瘤则COX-2表达少。胰腺癌与COX-2•正常胰岛细胞中测到COX-2表达，而腺泡、腺管则没有。54%~100%胰腺癌患者测到COX-2mRNA和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺癌细胞系的细胞增殖，但不论COX-2表达与否。肝癌与COX-2•肝硬化、癌前ATP、以及肝细胞癌均有COX-2表达。分化好的高表达。COX-2作为靶分子在肿瘤治疗和预防中的作用理想中的靶分子：专一地在肿瘤中表达；与功能有关；可测定；可调节。COX-2是有希望的靶分子NASID预防•12000名瑞士类风关患者长期应用NSAI者胃、肠癌危险降低。Gridley1993•25篇回顾和前瞻性流行病学研究Aspirin或NSAID服用者降低结肠腺瘤、结肠癌以及结肠癌死亡率40%至50%。Gioranmicci1999NSIAD作为预防8000多Celecoxib应用者比非选择者溃疡发生减少50%Ruffin：Aspirin81-160mg/日最易耐受且达到PGE2抑制。(J.Natl.CancerInst.89:1152,1997)Calaluce:炎痛喜康7.5mg/日COX-2抑制剂的治疗作用(一)实验结果:SC-’236明显增强射线对哺乳动物肉瘤模型的延迟生长，并使瘤内PGE2水平降低。Kishi：CacerRes.60:1326,2000COX-2抑制剂的治疗作用(二)在人的肺癌和白血病细胞株，NSIAD增加蒽环类和某些长春碱类的细胞毒作用。但对5-Fu，喜树碱类则否。Duffy：Eur，JCancer34:1250，1998COX-2抑制剂的治疗作用(三)临床实验尚在进行中：Blank：5-Fu+Irinotecan加或不加Celecoxib对未经治疗的已转移的结肠癌患者。MDAnderson：局部进展期胰腺癌以Celecoxib+放疗。一种肿瘤靶分子的药物选择性COX-2抑制剂谢谢