COX-2抑制剂的诞生和价值

西乐葆挑战传统NSAIDs百年难题百年传统NSAIDs发展史第一个NSAID阿司匹林已诞生超过100年（1899年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可避免的带来胃肠损伤的副作用）1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素1965年，吲哚美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，但均并未解决NSAID对胃肠损伤的难题。胃肠道不耐受:发生率高达50％1镜下溃疡:发生率15-25%2健康人服用两周，68－75％小肠炎症小肠狭窄和梗阻约2％服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症导致死亡占:1.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:113.Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9传统NSAIDs导致胃肠道损伤0.2%64.FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-456.TheJournalofRheumatology,V0lume26,Supplement56传统NSAIDs的胃肠损伤严重一早——更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜下胃溃疡3服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的健康人小肠损伤二高——发生率高胃肠道不耐受:发生率高达50％镜下溃疡:发生率15-25%三危害——不了解、症状隐匿、后果严重危害一：约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24危害三：传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数＝HIV死亡人数SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24传统NSAIDs治疗的经济影响1.Smalley,etal.AmJEpidemiol.1995;141:539–545.2.Kendall,etal.PracticalGastroenterol.1993;17:13–29.3.Smalley,etal.JGenInternMed.1996;11:461–469.1元钱治疗，2元钱防治胃肠道副作用每年花费在NSAIDs上的费用估计有$25亿，另外还有40亿花费在与NSAIDs相关的胃病治疗和预防上1，2另一项统计表明，在65岁的人群中，每年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能紊乱上的费用估计有$50亿3为什么传统NSAID会引起严重的消化道损伤？选择性COX-2抑制剂有什么改进？作用机制AdaptedfromNeedlemanPetal.JRheumatol.1997;24(Suppl49):7.花生四烯酸COX-1(基础酶)COX-2(诱导酶)胃肠道肾脏血小板炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞XCOX-2抑制剂(–)传统NSAIDs前列腺素前列腺素COX-1COX-2活性部位NSAID花生四烯酸“侧袋”NSAID活性部位花生四烯酸Arg120Arg120传统NSAIDs与COX-1和COX-2的120位氨基酸结合，阻止前列腺素的合成Kurumbaileral,1996塞来昔布选择性抑制COX-2:1、磺胺侧链阻碍塞来昔布与COX-1结合2、塞来昔布的亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中的513位精氨酸结合COX-1活性部位塞来昔布花生四烯酸NNCOX-2活性部位西乐葆“侧袋”花生四烯酸NNArg120Arg120Kurumbaileral,1996A1级：数个同质的随机、对照试验的荟萃分析或系统评价A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当B级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价C级：开放性临床试验D级：专家意见和文献综述*OxfordCentreforEvidence-basedMedicine:LevelsofEvidence（May2001）WangJL，EvidenceBasedMedicine（2001pp-197-200）循证医学证据指导临床实践西乐葆—治疗中重度关节炎的首选主要研究西乐葆VS传统NSAID研究名称西乐葆治疗OA疗效与传统NSAID相似，消化道不良事件明显少于传统NSAIDs、CV风险相似SUCCESS研究西乐葆治疗OA、RA疗效与传统NSAID相似，消化道不良事件明显少于传统NSAIDsMoore研究传统NSAID两周即可造成68-75%的小肠损伤、而西乐葆则不会Maiden研究、Goldstein研究西乐葆与传统NSAID相比不增加CV风险Graham研究CompanyLOGOMOORE研究来自权威杂志ArthritisResearch&Therapy的报道西乐葆治疗OA/RA临床研究中不良事件荟萃分析1CompanyLogoAndrewMoore牛津大学疼痛研究中心主要成员，从事30余年医学研究工作，包括临床研究、系统评价和药效经济学研究等牛津大学疼痛研究中心重要组成部分，主要从事疼痛和麻醉的循证研究，已完成相关领域的荟萃分析数百项，以下2位主要作者都是该组织的主要成员HenryMcQuay牛津大学Nuffield中心教授，国际疼痛研究理事会（IASP）理事。主要研究方向为镇痛药疗效及安全性系统回顾主要作者介绍Bandolier研究中心9循证医学1a级证据收集患者39,605例1荟萃分析了2003年10月以前，全部31项关于西乐葆治疗关节炎的随机、双盲、对照研究1MOORE研究——设计211.MooreRA,DerryS,MakinsonGT,etal.Tolerabilityandadverseeventsinclinicaltrialsofcelecoxibinosteoarthritisandrheumatoidarthritis:systematicreviewandmeta-analvsisofinformationfromcompanyclinicaltrialreports.ArthritisResearch&TherapyVol7No32.项关节炎随机对照试验的荟萃分析31项随机试验(N=39,605;OA,n=25,903;RA,n=3232)77%受试者治疗时间≥12周(范围：2-52周)方法：中止用药任何不良事件、需要治疗的不良时间、严重不良事件总体消化道耐受性个体的消化道不良时间†MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.CompanyLogo9%15.6%45.9%治疗12周西乐葆安慰剂萘普生西乐葆治疗关节炎（OA/RA）疗效确切西乐葆治疗关节炎因疗效不佳停药率显著低于传统NSAIDs18.0%23%14.2%治疗24周西乐葆双氯芬酸布洛芬＊＊西乐葆VS安慰剂；西乐葆VS萘普生西乐葆VS双氯芬酸；西乐葆VS布洛芬＊P＜0.05＊P＜0.051MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.CompanyLogo西乐葆治疗关节炎消化道安全性高5.4%0.8%8.9%1.4%消化道耐受不良呕吐西乐葆传统NSAIDs西乐葆消化道耐受不良和呕吐发生率显著低于传统NSAIDs1＊P＜0.05＊＊注：消化道耐受不良指中、重度恶心、消化不良和腹痛1MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.CompanyLogo相对风险(95%CI)塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs31项关节炎随机对照试验的荟萃分析0.35(0.22,0.56)血红蛋白减少2g/dL症状性溃疡/胃肠道出血因胃肠道不耐受而停药塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs0.61(0.46,0.81)0.71(0.55,0.91)0.72(0.56,0.92)0.70(0.60,0.80)0.75(0.70,0.80)0.500.251.00.751.25塞来昔布比传统NSAIDS风险低0.0Mooreetal.ArthritisResearch&Therapy2005:(Feb)39,605OA/RA患者;平均使用约7个月塞来昔布比传统NSAIDS风险高CompanyLogo证实西乐葆与传统NSAIDs相比，治疗关节炎时，引起症状性溃疡和出血的发生率显著降低1MOORE研究——结论证实西乐葆与传统NSAIDs相比，治疗关节炎时，引起腹痛、消化不良、腹泻和呕吐的发生率显著降低1证实西乐葆与双氯芬酸、布洛芬和萘普生相比，治疗关节炎时，因疗效不佳发生的停药率显著降低11MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.SUCCESS研究Volume119,Issue3,Pages255-266(March2006)SUCCESS研究新RCT研究报道大型、多中心、双盲、随机、对照临床实验7大洲（亚、欧、拉、非、北美洲）39个国家13274例患者参与的真正的全球性研究Volume119,Issue3Pages255-266(March2006)实验基地1142个研究中心参与实验TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266杂志SUCCESS研究发表在最新刊登的2006年底119期《美国医学杂志》上，SCI值为4.388作者是由JohnG.Fort博士和斯坦福大学医学院的GurkirpalSingh博士等合作完成的一项大型骨关节炎临床研究关于SUCCESS研究TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266研究背景•对非选择性NSAIDs的消化道副作用已有充分认识。•与非选择性NSAIDs相比，选择性COX-2抑制剂减少了相关消化道不良事件，同时对关节炎具有相同疗效。•SUCCESS研究其目的是检验选择性COX-2抑制剂相对非选择性NSAIDs具有的安全性优势。TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266SUCCESS研究目的比较塞来昔布、萘普生/双氯芬酸治疗OA疗效上消化道安全性上消化道的安全性指标包括：症状性溃疡和穿孔、出血、梗阻等溃疡并发症TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266研究设计•多中心、多国家、随机、双盲平行对照临床研究•39个国家，共纳入13274名OA患者（髋、膝、手）•随机分为三组：1西乐葆100mgBid组2西乐葆200mgBid组3传统NSAID组（萘普生500mgBid或双氯芬酸50mgBid）TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266评价方法TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266疗效终点：VAS评分关节炎评分WOMAC评分安全性终点包括对严重上消化道不良事件的评判，及对研究者报告的所有不良事件的评价，其中包括CV事件西乐葆200mg/天