6-对映异构体的拆分

•Acollectioncontainingequalamountsofthetwoenantiomericformsofachiralmoleculeiscalleda:racemicmixtureorracemate.ResolutionofenantiomersMoleculeswith2ormorechiralcentershavemoreisomers.•Amixturecontainingpredominantlyoneenantiomeristermedas:EnantiomericallyEnriched,orEnantioenriched.QuantitatingEnantiopurity(对映纯度）•EnantiomericExcess(%e.e.):Enantiopurityisusuallyreportedintermsof“enantiomericexcess”MostofchiralcompoundsareunavailableinenantioenrichedformMostoftheimportantmoleculestolivingsystemsareenantioenriched.Examplesinclude:aminoacids;sugars;proteins;nucleicacids;vitamins;terpenoids;alkaloids;andsteroids.Methodsforobtainingenantioenrichedcompounds1.Directlyfromchiralpool(手性源)2.Synthesisfromenantioenrichedchiralpoolstartingproducts.3.Synthesisusingenantioenrichedchiralpoolauxiliaries(辅助物).4.Enantioselectivecatalysts(催化剂).5.Classicalresolution&chromatographicenantioseparation(对映性分离）.6.Spontaneous(自发的)resolution.ClassicalResolution•Enantiomershaveidenticalphysicalproperties,andconsequentlycannotbedirectlyseparatedbyconventionalmethodssuchasdistillation(蒸馏),crystallization,sizing(定量),orchromatographyonconventionalstationaryphases.•Physicalseparationoftheenantiomerscomprisingaracemicmixturerequirestheuseofsomeexternalenantiopure,enantioenrichedmaterial,ordevice.•对映体具有相同的物理性质(如熔点，沸点，溶解度，折射率，酸性，密度等)，热力学性质(如自由能，焓、熵等)和化学性质。除非在手性环境(如手性试剂，手性溶剂)中才表现出差异。对映体对偏振光的作用不同，它们的比旋光度数值相同，但方向相反。对映体的生物活性不相同，化学反应中表现出等速率。•Classically,enantiomershavebeenseparatedbyformingdiastereomericsaltsorderivativeswithenantioenrichedchiralpoolreagents.Sincethesediastereomericderivativesarenolongerenantiomers.•They(diastereomericderivatives)canbeseparatedbyconventionalseparationmethodssuchascrystallization,orchromatographyonsilicaorotherconventionalstationaryphases.Methodofresolution（拆分）•Resolution（拆分）：toseparateapairofenantiomersintothesingleisomer.•常用方法：将对映体混合物转化为差向异构体，再进行分步结晶（fractionalcrystallization），再还原为原结构。转化方式：一对对映体同时转化；破坏或转化其中一个对映异构体。•手性层析分离•羧基＋光学活性碱碱基＋光学活性酸•差向异构体：不同的物化性质。•差向异构体盐：不同的结晶特性，适合的溶剂中可进行分步结晶。•缺点：常不能够经一步结晶达到完全分离；长时间的分离过程。差向异构体盐外消旋体HCCOOHOHCH3OHCCOOHHCH3+(S)-BrucineHCCOO-OHCH3OHCCOO-HCH3Brucine-H+Brucine-H+(R)(S)(S)(S)(S)(R)差向异构体盐对映体•天然存在的生物碱：好的光学活性碱试剂，如brucine，ephedrine，strychnine,morphine。•非羧酸：转化为羧酸，再成为差向异构体盐进行拆分•碱：用羧酸，成为盐•醇：转化为酯•醛：转化为腙（hydrazone）•烷烃：转化为包合物（inclusioncompound），常用urea（尿素，笼状化合物）。•手性冠醚（chiralcrownether）：拆分直链烷胺、芳香胺，形成差向异构化的复合物（complexes）。1.分步结晶（Fractionalcrystallization）：差向异构体分离的最常用方法，但耗时长。二元相图(Binaryphasediagram)：对分步结晶设计有帮助。参考文献136。其它方法：•分步蒸馏（fractionaldistillation）：分离效率有限。•气相色谱•制备性液相色谱：强有力的分离工具。2．差异性吸附（Differentialabsorption）•手性固定相层析：纸层析、柱层析、气相色谱、液相色谱。例：外消旋扁桃酸（mandelicacid）：淀粉柱层析，完成拆分。•手性吸附剂（chiralabsorbents）层析柱：气相色谱、液相色谱。COHHCOOH3．手性识别（Chiralrecognition）•手性宿主（chiralhost）：与对映体形成差向异构包合物。常只与客体对映体混合物中一种异构体结合;或与一种异构体比与另外一种形成包合物稳定。•手性宿主腔穴（Chiralhostcavity）•手性冠醚（chiralcrownether）•54和53水溶液：混和均匀，平衡。•氯仿层中，R型54浓度是S型的两倍。•水层情况如何？OOOOOOPhCMeHNH3+PF6-5453其它手性冠醚、穴状配体(cryptand)•环糊精类（cyclodextrins，、、型）•胆酸（cholicacid）•酶：具极好的手性识别能力。4．生物化学处理（Biochemicalprocesses）•微生物：有的可能只对对映体中一个异构体发生作用。•寻找适合的微生物是问题关键。5．机械分离（Mechanicalseparation，手工分离）•Pasteur首创•Racemicacid——（＋）和（－）tartaricacid•Racemicsolutionammoniumtartrate（外消旋酒石酸胺钠）•（＋）成一种晶体；（－）成一种晶体非重叠晶体.•Theseedingofaracemicsolutionwithsomethingthatwillcauseonlyoneenantiomertocrystallize——引入晶种•例2：heptahelicene，其一异构体具[]=+1200°，在苯中易结晶。•例3：Polycrystalicracemicsamplesof()1,1’-binaphthyl（双萘）——加热到76－150C发生晶型转化，从一种晶型转化成另外一种晶型——光学活性晶体产生。•例4．在手性添加物（chiraladditive）存在下，对映选择性结晶。升华（Sublimation）拆分•例：OHHH(+)crystal(-)crystalsamecrystalform6．动力学拆分（Kineticresolution）•对映体与手性化合物以不同速度进行反应，可在完全反应前中止反应，达到部分分离。•例1：对映体烯烃与光学活性diisopinocampheylborane（二异松蒎醇硼烷）反应。••例2：allylicalcohols（烯丙基醇）与手性环氧化试剂（对映体之一）反应获得另外一个对映体或相应产物方法：（1）选用另外一个对映体试剂（2）保持立体化学中心构型不变情况下，从产物转化为起始物。OHOHOHO(R)-enantiomer(S)-enantiomer手性环氧化试剂•7.去外消旋化(Deracemization)：将对映体之一转化成另一异构体，得到单一对映体纯或相对含量多的产物•例：去外消旋化的两个条件：（1）对映体与不同光学活性物形成复合物（2）在实验条件下须能互为转化O2NNO2NSBuOHO(R)-isomer89%(S)-isomer11%NEt3opticallyactiveamide28daysracemer产物OpticalPurity•Percentopticalpurity=————[]与化合物浓度一般成线性关系。•Opticalpurity=percentenantiomericexcess=100=%(R)-%(S)[(R)]-[(S)’][(R)]+[(S)][]obs[]max100?•[]max如何测定?•%(R)或%(S)如何测定?•(R)+(S)=100%•NMR方法测定：（请阅读Ref167。）R和S对映异构体的非外消旋混合物(Nonracemicmixture)→mixtureofdiastereomerwithanopticallypurereagent→测NMR谱（对映体结构中R、S某些峰已分离）对映体→测NMR：R、S所有对映体信号重叠对映体：①在一般非手极性溶剂中,具相同的NMR谱图，②在手性溶剂或添加手性试剂环境下，具不同的NMR谱图，混合物中哪个信号属哪个对映体？PhMeHNH2PhHMeNH2+COCOMeHPhPhMeHHNCOCOMeHPhPhHMeHNRSCOCOMeHPhClChiralsolvent(手性溶剂)镧位移试剂（Chirallanthanideshiftreagent）•例:tris[3-trifluoroacetyl-d-camphorato]europium(Ⅲ)•lanthanideshiftreagent:spreadingNMRpeakofcompoundwithwhichtheycanformcoordinationcompounds（配位化合物）,forexamplealcohols,carbonylcompounds,amines,etc.Chirallanthanideshiftreagentsshiftthepeeksofthetwoenantiomersofmanysuchcompoundstodifferentextents（3）GC（手性涂层和手性固定相）Nickle(II)bis[3-(heptafluorobutanoyl)-1(R)-camphorateExample1:gaschromatographyseparationonchirasilValColumnComplexationgaschromatographyonchiralcolumnExample2Z-andE-2-ethyl1,6-dioxaspiro[4,4]nonaneComplexationgaschro