第20章癌基因、抑癌基因与生长因子

目录第20章癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors目录癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物目录癌基因Oncogenes第一节目录细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)。癌基因(oncogene)目录存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。一、病毒癌基因病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)目录调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶病毒基因组结构目录目录广泛存在于生物界基因序列高度保守维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用被激活后，导致正常细胞癌变二、细胞癌基因特点:目录功能上相关的癌基因家族分类1.src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。2.ras家族：编码小G蛋白p21，参与cAMP水平的调节。3.myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用。4.sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。5.myb家族：核内转录因子目录目录（一）获得启动子与增强子三、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。目录（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。目录（三）原癌基因扩增细胞周期中DNA复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。目录（四）点突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换——点突变(pointmutation),从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。目录出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因激活的结果：目录作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。四、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。（一）细胞外生长因子例如：目录（二）跨膜的生长因子受体：接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。例如•c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。•c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。目录非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。（三）细胞内信号传导体原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。例如：目录（四）核内转录因子某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。例如：c-fos是一种即刻早期反应基因(immediateearlygene，IEG)。作为传递信息的第三信使。目录目录抑癌基因Anti-oncogenes第二节目录抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)一、抑癌基因的基本概念抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。目录细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞目录二、常见的抑癌基因目录（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因的作用机制PRb蛋白目录（二）P53P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白目录P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。目录生长因子GrowthFactors第三节目录生长因子(growthfactor)一、概述通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。目录内分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)作用模式：目录目录产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子-受体复合物，活化相关基因二、生长因子作用机制目录目录目录在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。•诱导因素：野生型p53基因•抑制因素：突变型p53基因、神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)目录•myc、fos的激活促平滑肌细胞增生；•p53低表达或突变。2.动脉粥样硬化：PDGF过量产生ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。（二）心血管疾病3.心肌肥厚：1.原发性高血压：