EGFR基因突变阳性患者的全程管理

EGFR基因突变阳性患者的全程管理刘晓晴北京307医院EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？目录EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？目录EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？肺癌精准医学——从精准诊断到精准治疗4分子靶点药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMet克唑替尼Tivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路威罗菲尼、TrametinibPI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765……PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90…..Ganetespib精准诊断精准治疗基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间JohnsonBE,etal,2013ASCOAbstract8019.3.52.42.100.511.522.533.54中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P0.0001•在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长•多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究NCCN指南推荐分子检测指导靶向治疗包括所有非鳞NSCLC和非吸烟、小标本、混合组织型的鳞癌NSCLC6NCCNguideline2015V7根据检测结果应用相应靶向药物真实世界一线治疗决策调查-IGNITE研究晚期NSCLC病理类型是腺癌（ADC）和非腺癌（non-ADC）的亚洲人和俄罗斯人的EGFR基因突变的流行性调查EGFRn/N(%)亚太俄罗斯M+M-M+M-全部809/941(85.9)1004/1350(74.4)86/110(78.2)555/814(68.2)治疗吉非替尼299/809(37.0)11/1004(1.1)24/86(27.9)9/555(1.6)厄洛替尼83/809(10.3)7/1004(0.7)3/86(3.5)1/555(0.2)阿法替尼18/809(2.2)0/1004(0.0)13/86(15.1)0/555(0.0)克唑替尼0/809(0.0)10/1004(1.0)0/86(0.0)3/555(0.5)顺铂131/809(16.2)350/1004(34.9)15/86(17.4)286/555(51.5)卡铂128/809(15.8)368/1004(36.7)28/86(32.6)207/555(37.3)吉西他滨74/809(9.1)291/1004(29.0)2/86(2.3)44/555(7.9)紫杉醇58/809(7.2)168/1004(16.7)18/86(20.9)148/555(26.7)培美曲赛143/809(17.7)249/1004(24.8)1/86(1.2)27/555(4.9)依托泊苷4/809(0.5)24/1004(2.4)18/86(20.9)226/555(40.7)n/N(%)欧洲日本总体M+M-M+M-M+M-接受治疗93/105(88.6)676/798(84.7)81/86(94.2)133/195(68.2)174/191(91.1)809/993(81.5)治疗吉非替尼42/105(40.0)0/798(0.0)55/86(64.0)0/195(0.0)97/191(50.8)0/993(0.0)厄洛替尼25/105(23.8)5/798(0.6)14/86(16.3)0/195(0.0)39/191(20.4)5/993(0.5)阿法替尼15/105(14.3)0/798(0.0)0/86(0.0)0/195(0.0)15/191(7.9)0/993(0.0)培美曲赛10/105(9.5)358/798(44.9)8/86(9.3)65/195(33.3)18/191(9.4)423/993(42.6)放疗9/105(8.6)103/798(12.9)3/86(3.5)26/195(13.3)12/191(6.3)129/993(13.0)卡铂2/105(1.9)264/798(33.1)9/86(10.5)75/195(38.5)11/191(5.8)339/993(34.1)顺铂8/105(7.6)256/798(32.1)1/86(1.2)26/195(13.3)9/191(4.7)282/993(28.4)贝伐珠单抗1/105(1.0)56/798(7.0)3/86(3.5)22/195(11.3)4/191(2.1)78/993(7.9)利用血浆ctDNA对欧洲和日本晚期NSCLC患者EGFR突变状态的调查研究真实世界一线治疗决策调查-ASSESS研究EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？目录EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？第一步：所有患者，常规检测肿瘤时间和空间异质性可能导致临床诊断偏倚腺癌鳞癌EGFR突变型EGFR野生型ALK非融合性ALK融合性肿瘤异质性是导致晚期肺癌小标本取材偏倚的根本原因Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2013克服肿瘤异质性：二次活检，动态监测由于肿瘤异质性，仅根据初诊时标本指导后续治疗可能产生偏倚作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性匀质标本组织活检补充：液体活检（ctDNA血液检测）外周血ctDNA中T790M的状态在EGFR-TKI获得性耐药NSCLC中的预后作用的研究14在影像学PD前中位2个月时即可在血浆cfDNA中检测到T790M(范围：1.5-3.5个月)时间(月)EGFR突变率(%)仅T790M双突变仅外显子19缺失/L858R80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%m-2(n=12)-2≤m0(n=16)0≤m≤2(n=44)2m≤4(n=20)4m(n=33)15.15%5.00%30.00%34.09%4.55%0.00%37.50%11.36%12.50%5.00%54.55%3.03%0.00%8.33%16.67%研究入组66例EGFR突变阳性NSCLC患者EGFRTKI治疗，动态监测血浆EGFR敏感突变及T790M突变状态，在影像学进展前中位2个月前即可在血浆cfDNA中检测到T790M突变ZhengD,etal.2014ASCOAbstract11049.15回顾性入组IIIB-IV期NSCLC，EGFRTKI治疗获得超过6个月PFS（135例）EGFRTKI治疗（一、二线及以后）PD收集TKI治疗前、TKI治疗后和TKI治疗进展后血液标本采用ddPCR、ARMS方法检测T790M，并采用RTPCR对进展后标本进行c-MET扩增的检测定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究WangZJ,etal.PLosOne.201416T790MARMSddPCREGFRTKI治疗前5.5%31.1%EGFRTKI治疗后25.2%43.0%T790M突变(+)T790M突变(-)P值PFS8.9m12.1m0.007OS19.3m31.9m0.001TKI治疗前采用ddPCR检测血液T790M突变状态与TKI治疗预后关系ARMSVsddPCR方法检测TKI治疗前、治疗后血浆T790M阳性率对于T790M的血液检测，无论在EGFRTKI治疗前或治疗后，ddPCR较ARMS方法检测阳性率更高，所有ARMS检测阳性的标本ddPCR检测也呈阳性EGFRTKI治疗前，采用ARMS方法检测的T790M状态与EGFRTKI治疗PFS、OS无显著相关性，采用ddPCR方法检测T790M阳性患者与阴性患者相比EGFRTKI治疗PFS、OS显著更短WangZJ,etal.PLosOne.2014定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究17在组织确认EGFR敏感突变的83例患者中，以ddPCR检测TKI治疗前血液T790M突变丰度5%为界值，划分高丰度与低丰度人群，T790M突变高丰度患者较低丰度EGFRTKI治疗PFS更短WangZJ,etal.PLosOne.2014定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究18对比53例组织确认EGFR敏感突变、且EGFRTKI治疗前后至少一个标本T790M阳性的患者中，ddPCR血液检测T790M突变丰度升高较降低患者EGFRTKI治疗PFS、OS更长。T790M丰度降低组EGFRTKI治疗后32%（6/19）血液检测c-MET扩增，而丰度升高组仅12%（4/34）WangZJ,etal.PLosOne.2014定量分析及动态检测血浆游离DNAEGFRT790M突变对EGFRTKI治疗的进展期NSCLC预后的研究血液EGFR检测中国专家共识Author|00MonthYearSetareadescriptor|Sublevel119第二步：突变患者，靶向先行EGFR-TKI使EGFR敏感突变阳性患者显著受益21研究RR中位PFS（月）IPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6EURTAC58%vs15%9.7vs5.2LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012最佳治疗优先原则哪个才是我们需要解决的主要矛盾？•一线TKI治疗后部分患者会错失化疗机会A•一线化疗后部分患者会错失TKI治疗机会B对于EGFR基因敏感突变患者吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗，化疗一线治疗缓解率与二线治疗相似化疗不受EGFR突变状态的影响73.730.758.528.8020406080易瑞沙卡铂/紫杉醇客观缓解率(%)一线二线一线二线MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.NEJ002研究对于明确的突变阳性患者，首选推荐的应为TKI治疗第三步：细节优化19DEL与21L858R需区别对待ZhangL,etal,2014ASCOAbstract8107.八项III期随机对照多中心研究的Meta分析EGFR-TKI治疗伴单一突变(G719X/L861Q/S768I)的NSCLC也具有较好的疗效,但是不及敏感突变回顾性分析166例EGFR罕见突变NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mgqd127例接受吉非替尼，250mgqd483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S7