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《药品GMP认证检查评定标准》主要修订内容及相关要求河北巨龙药业有限责任公司认证办李明太2008年03月修订后《标准》施行时间根据国家局《关于印发〈药品GMP认证检查评定标准〉的通知》（国食药监安[2007]648号）要求，自2008年1月1日起施行修订后的《药品GMP认证检查评定标准》修订后《标准》特点•《药品生产质量管理规范》（GMP）本身并没有改变，只是对一些评定项目和评定标准进行了调整•修订后的《标准》由原来的225条增加到259条，其中关键项目（条款号前加“*”）由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条。修订后《标准》特点•主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技术要求，克服试行《标准》重硬件轻软件的弊端•强调要与药品注册文件要求相匹配，要求原料药和制剂（有批准的生产工艺的）必须按注册批准的工艺生产修订后《标准》适用范围•放射性药品、中药饮片、医用氧执行原有《标准》（按原评定方法评定）•原料药和制剂执行此《标准》•跟踪检查和飞行检查修订后《标准》的变化•一、评定方法发生变化•二、结果评定标准发生变化•三、条款表述方式发生变化•四、总体变化一、评定方法发生变化•缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。从08年开始，认证采用按剂型或者按照品种（原料药、生物制品）来认证，这就意味着企业同时申请认证好几个剂型（或品种），最终有的可以通过，有的不能通过。•在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。强调检查的真实性，如果企业存在弄虚作假的行为将视为严重缺陷项，一票否决。二、结果评定标准发生变化•未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。修订后的《标准》一般缺陷项目167项，再去除生物制品项目，通常每个剂型的一般缺陷项目可能就100项左右，20%可能只是十几条，这个界限是很严格的。二、结果评定标准发生变化•严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证•严重缺陷一票否决•取消了限期6个月整改后的追踪检查三、条款表述方式发生变化•取消试行标准中的“是否”•用“应”或“不得”等词语代替•对部分条款进行了细化，将规范附录中的一些具体要求内容写进了条款•进一步明确了要求四、总体变化•提高认证检查评定标准（部分一般缺陷项提升为严重缺陷项）•强化软件管理克服药品GMP认证初期只重硬件的现象。更多关注人员、文件等方面的管理。•对98版GMP规范进行细化，使评定标准更具可操作性。四、总体变化•强调与药品注册文件要求相匹配--按注册工艺生产--变更供应商按规定程序备案--企业要建立药品质量档案检查项目修订前后比较机构与人员修订前修订后机构与人员总项目数1317关键项目数28一般项目数119机构与人员：要点•新增项目3项1、新增了人员培训内容（0601）2、新增的关键项目：对药品管理法律法规定期培训。（*0602）3、新增了对特殊药品生产人员的上岗要求。（0607）机构与人员：要点•一般项提升为关键项5项1、对生产和质量管理负责人、两部门负责人的专业知识和能力要求都提升为关键项目。（*0401、*0402、*0403、*0501）2、把对从事药品质量检验人员的专业技术培训要求提升为关键项目。（*0606）机构与人员：新增项目•0601企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。对企业人员培训要求的评定标准具体化--由于药害事件，对人员培训要求提到新的高度--培训内容注重实际效果--重点是GMP相关知识、岗位操作理论知识和实践操作技能；此外还应包括安全知识等内容--培训制度健全，制订年培训计划--培训应有讲义、考核试卷--对参加培训人员要记录，建立培训档案机构与人员：新增项目•*0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。--培训是一个持续的过程，对于新颁布的法律法规要及时培训--在企业内部定期进行药品管理法律法规知识培训--参加国家或省里组织的各项法律法规培训机构与人员：新增项目•0607从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应通过专业的技术培训后上岗。强调特殊药品生产人员必须经过专业培训后上岗，体现了对人员健康安全的关注机构与人员：一般项提升为关键项•*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。--明确药品生产、质量负责人的资质及其责任：对GMP实施和产品质量负责--对国内部分中小企业企业负责人无专业人员的现状有针对性--是“企业是产品质量第一责任人”的具体体现机构与人员：一般项提升为关键项•*0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。对生物制品企业生产和质量负责人的特殊要求•*0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。对于既生产中药制剂又生产化药制剂的企业，强调主管生产、质量的负责人，应具有中药方面的实践经验和专业知识机构与人员：一般项提升为关键项•*0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。对能力有了具体要求。要求部门负责人有判断、解决实际生产中出现的异常情况的能力机构与人员：一般项提升为关键项•*0606从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。提高了对质量检验人员的要求，可以看成是“齐二药”事件的反应。中国制药企业的现状也确实需要提高质量检验人员的总体水平。我省企业也存在质检人员水平有限的状况，质检人员的技术水平直接关乎企业产品质量厂房与设施修订前修订后厂房与设施总项目数6972关键项目数2933一般项目数4039厂房与设施：要点•新增项目6项1、新增对防尘捕尘设施要求（1205、2401）2、新增非最终灭菌的无菌制剂在百级区域下进行动态监测微生物数.（1503）3、新增洁净等级相同区域内，产尘量大的操作间应保持相对负压。（1603）4、新增对物料取样的要求。（2602）5、新增关键项：中药材的库房管理（*1209）厂房与设施：要点•一般项提升为关键项3项1、产尘量大的洁净室（区）的捕尘设施及是否利用回风问题（*1505、*2701）2、地漏的设置与管理（*1801）•部分条款细化13项厂房与设施：新增项目•1205净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。药材的挑选和筛选工序产尘较大，应设捕尘设施•2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。强调根据生产的实际情况设置防尘及捕尘设施。厂房与设施：新增项目•1503非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。--明确了动态监测的适用范围--与无菌生产同步，采取沉降菌或浮游菌监测，用以评价环境质量--出现细菌数超标，应进行超标调查--与欧盟GMP接轨，为新版GMP的实施做准备厂房与设施：新增项目•1603空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。--对于同级别的区域，考虑不同操作间压差的要求，防止污染环境--称量、粉碎、制粒、压片等产尘大岗位要保持相对负压厂房与设施：新增项目•2602如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。--考虑了不同物料取样的要求--根据具体情况制订文件规范取样--无菌原料可在无菌分装室或无菌检查室取样--普通物料可用取样车取样--根据取样车操作规程，正确取样厂房与设施：新增项目•*1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜--新增要求，中药材库房一定要分别设置原药材库与净药材库，同时还要考虑部分药材的特殊储存要求，分别设置阴凉库--毒性药材、贵细药材（如果储存量大，应设专库存放，如果储存量小，可设专柜存放）需双人双锁，主要目的防止混淆。厂房与设施：一般项提升为关键项•*1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。对于产生粉尘的操作间要进行客观判断，如果经过捕尘处理，粉尘量仍较大，一般不利用回风，防止灰尘对空调系统（中、高效过滤器的）污染，减少空调净化系统的负荷除尘罩.doc厂房与设施：一般项提升为关键项•*2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。称量室环境与生产环境一致。称量室的净化级别应与原辅料最终包装环境级别一致。如直接分装的无菌粉针剂，其称量应在百级背景条件下。•*1801洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。百级层流下不许有地漏，无菌万级区也不得有地漏厂房与设施：部分条款细化•1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。•1202中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。•1203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。应避免敞口操作，应特别注意收膏过程如何防止污染厂房与设施：部分条款细化•1401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。照度不够，生产过程容易产生差错•*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。--一般按最终产品的无菌检查项目、灭菌方式和给药途径确定生产的净化级别--目前净化级别：三十万级、十万级、万级、百级--GMP规范修订稿建议取消三十万级，与国际接轨厂房与设施：部分条款细化•1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。--静态条件是指未进行生产情况下监测的尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌，此时监测的数据应符合98版GMP规范附件中“洁净室空气洁净度级别表”的规定。以评价空调系统的净化能力。--按照规范要求还应定期监测动态条件下的洁净状况，动态标准可参考WHOGMP2002标准。WHOGMP2002标准级别静态动态最大允许粒子数/立方米最大允许粒子数/立方米0.5-5.0μm5.0μm0.5-5.0μm5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A级没有要求连续微粒测试引自WHO技术报告902，2002WHOGMP2002微生物指标级别浮游菌CFU/m3沉降菌(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－引自WHO技术报告902，2002厂房与设施：部分条款细化•1602空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。•1604非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。厂房与设施：部分条款细化•1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好