7.应激反应与疾病

第七章应激反应与疾病病理生理学教研室郭晓华第一节稳态、稳态应变与应激反应概论1.稳态（homeostasis）：在多种调节机制的作用下，机体内环境的理化性质、各组织细胞及整体的功能与代谢保持相对稳定的状态。Theabilityofanorganismtomaintainthevariablesoftheinternalenvironmentinthebestpossiblestableorsteadystatecondition.轻松维持的平衡Easilyobtainedbalance2.稳态应变（allostasis）：机体为适应环境变化和挑战而产生激素（如糖皮质激素，肾上腺素）和其他介质（如细胞因子）的能力，意味着机体的整体稳定性依靠机体的改变来实现。Allostasisistheprocessofachievingstability,orhomeostasis,throughphysiologicalorbehavioralchange.(maintainingstabilitythroughchanges).经过改变实现平衡STRESSStressisyourresponseasyouattempttomaketheadjustment.应激反应概论3.应激（stress）：机体对难以应付的或认为难以应付的内、外环境或社会心理因素刺激所产生的全身性适应反应。Astateoftension!Difficulttodefine!Stress：Thecollectivephysiologicalandemotionalresponsestoanystimulusthatdisturbsanindividual’shomeostasis.压力下的失衡状态Imbalance（一）、应激反应的传统概念机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身适应性反应。心跳加快、BP↑、支气管扩张、肌肉紧张、胃肠松弛分解代谢↑、血糖↑、负氮平衡血浆急性期反应蛋白↑（一）概念应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。肾上腺是一个关键器官。（二）、普遍适应综合征与稳态应变（generaladaptationsyndrome,GAS）警觉期(alarmstage)抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)（1）机体防御机制快速动员（2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主（1）肾上腺皮质激素增多为主（2）对特定应激原的抵抗程度增强（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降（2）出现应激相关疾病的表现三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。应激对健康的作用是双重的适当应激——动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力应激过强、过久——导致不同程度的躯体、心理障碍（三）、应激反应的现代概念机体对难以应付的或认为难以应付的内外环境或社会心理因素刺激所产生的全身适应性反应。良性应激(eustress)劣性应激(distress)▪PreparingforHolidays▪MakingaterrificimpressionatajobinterviewDivorceDeathLosingajob一定强度、个体差异（四）、应激原（stressor）（一）概念能够引起应激反应的各种刺激因素被称为应激原。（二）种类1、外环境因素2、内环境因素3、心理、社会因素温度剧变、射线、噪声、低氧、创伤等血液成分改变、心功能低下、心律失常、性压抑等STRESSORSStressorsarethemultitudeofdailyoccurrencesthatcalluponyoutoadapt.第二节应激反应的分子基础一、激素、神经递质与细胞因子（一）、儿茶酚胺①脑：增加血流，促进糖代谢；②心血管系统：心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而提高心输出量和血压；③呼吸系统：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气；儿茶酚胺对机体的作用④肌肉：交感－肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管口径无明显变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张；⑤糖、脂肪代谢：儿茶酚胺通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解；⑥胃肠道和泌尿系统：抑制蛋白合成，抑制平滑肌收缩，增加肾素释放，促进胃肠括约肌收缩；○皮肤：减少血流。7受体生理功能α1促进肝糖原分解；平滑肌收缩（血管，泌尿生殖）α2平滑肌舒张（胃肠道）；平滑肌收缩（部分毛细血管）；抑制脂肪分解、肾素释放、血小板凝集与胰岛素分泌；反馈抑制突触前膜去甲肾上腺素的释放β1促进脂肪分解、心肌收缩（增加心率，增强心肌收缩力）β2促进肝糖异生；促进肝糖原、肌糖原分解；促进胰高血糖素、肾素分泌；舒张平滑肌（支气管，血管，泌尿生殖，胃肠道）表7-2α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体的生理功能对机体的不利影响(1)导致情绪反应及行为改变。(2)腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。(3)外周小血管的长期收缩可使血压升高。(4)增加血液粘滞度，促进血栓形成。⑸心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。（二）、皮质醇GC提高机体适应能力的机制：（1）维持正常血压及血管对儿茶酚胺的反应性；（2）促进蛋白质分解和糖原异生；增加躯体外周脂质分解，促进面部躯干脂肪合成；（3）抑制Th1细胞免疫，增强Th2体液免疫；（4）抑制促炎介质的生成、释放和激活。（5）促进胃液分泌受影响的功能生物学效应碳水化合物减少外周对糖的摄取利用；促进肝脏糖异生。蛋白质代谢促进肝脏的蛋白合成；抑制肌肉、淋巴组织、皮肤、骨骼等组织的蛋白合成；增加血浆中的氨基酸水平。炎症高水平的皮质醇抑制炎性反应（抑制多种生长因子和细胞因子的促炎活性），但是长期服用皮质醇可导致病人对糖皮质激素耐受，增加病人对感染和自身免疫疾病的敏感性；慢性应激反应时皮质醇可能通过影响糖代谢与脂代谢促进自由基产生而增强局部炎症反应。脂肪代谢增加躯体外周脂质分解，促进面部躯干脂肪合成。免疫学效应应激反应时抑制Th1细胞免疫，增强Th2体液免疫。消化功能促进胃液分泌结缔组织抑制纤维母细胞增生，影响伤口愈合心血管系统维持正常血压；保证血管对儿茶酚胺的反应性。骨组织抑制骨形成表7-4皮质醇的主要生物学功能GC对机体的不利影响(1)抑制免疫反应(2)抑制生长发育(3)抑制性腺轴(4)抑制甲状腺轴(5)行为改变（三）、内啡肽和脑啡肽从垂体中分离出的内啡肽,以及从肾上腺髓质分泌的脑啡肽，它们都属于内源性阿片肽，是机体抗痛系统的组成部分，具有生理意义。当机体有伤痛刺激时，内源性阿片肽被释放出来作用于外周感觉神经上的阿片受体以对抗疼痛。内腓肽也被称之为“快感荷尔蒙”或“年轻荷尔蒙”。（四）、催乳素（五）、睾酮（六）、细胞因子二、急性期蛋白感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高。这种反应称为急性期反应（acutephaseresponse,APR），这些蛋白质被称为急性期反应蛋白（acutephaseprotein,APP）。少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等，称为负APP。APP的生物学功能启动迅速的机体防御机制（1）抑制蛋白酶（2）清除异物和坏死组织（3）抗感染、抗损伤（4）结合、运输功能生物学功能应激反应(stressresponse,SR)应激蛋白(stressproteins,SP)非分泌型蛋白三、热休克蛋白（heatshockproteins,HSP）热休克蛋白是指细胞在高温（热休克）或其他应激原作用下所诱导生成或合成增加的一组蛋白质。（一）HSP的生物学特点（1）诱导的非特异性（2）存在的广泛性（3）结构的保守性（二）HSP的生物学功能帮助蛋白质的折叠(folding)、移位(translocation)、复性(renaturation)和降解(degradation)——分子伴娘(molecularchaperone)功能.HSPOtherproteins（三）HSP表达的调节热休克转录因子（heatshocktranscriptionfactor，HSF）热休克元件（heatshockelement，HSE）HSP原来与HSF结合的HSP在应激时履行功能，释放了磷酸化HSF，HSF形成三聚体，进入细胞核，与HSE结合，HSP基因转录。四、自由基当各种刺激因素导致活性氧簇和活性氮自由基产生过多或抗氧化防御系统功能降低，体内自由基增多，引发组织细胞氧化损伤，为氧化应激。神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等应激相关疾病与之有关。五、内质网应激内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器。高温、缺氧、缺血再灌注损伤、氧化应激、病毒感染等因素均可引起内质网钙稳态失调、错误折叠或未折叠蛋白质在内质网腔堆积而导致内质网应激。过度的内质网应激可触发炎症因子和ROS产生、激活内质网相关的凋亡途径。第三节应激反应的基本表现一、神经内分泌反应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）1.结构基础蓝斑（中枢位点）交感-肾上腺髓质系统情绪、认知和行为功能变化杏仁体、海马、边缘中脑区、边缘皮质应激兴奋、警觉、紧张、焦虑中枢效应外周效应肾上腺素交感神经兴奋肾上腺髓质兴奋去甲肾上腺素2.应激时的基本效应脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元下丘脑室旁核神经元上的α-肾上腺素能受体CRH释放增多启动HPA轴（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）1.结构基础下丘脑的室旁核（PVN）腺垂体肾上腺皮质2.应激时HPA轴兴奋的基本效应应激中枢效应外周效应GC↑CRH↑正常：25~37mg/d应激：100mg/d抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变ACTH↑二、急性期反应在应激原作用下，机体产生急性期反应，出现体温升高、分解代谢增强、血糖增高、负氮平衡及血浆中急性期反应蛋白增多。其中C-反应蛋白和血清淀粉样A蛋白在急性炎症时增加的程度可高达正常时的1000倍以上。（一）代谢变化应激时，机体物质代谢变化表现为高代谢率（分解代谢增强，合成代谢减弱）。三、机体代谢和功能变化应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素分泌↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑糖皮质激素胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑图6-2应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化（二）中枢神经系统功能变化应激反应时适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和情绪过度兴奋则出现焦虑、抑郁甚至自杀倾向。（三）免疫系统1.急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加2.持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制机体免疫系统的功能受到神经内分泌系统的调节。因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖β-内啡肽增强/抑制抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细胞的活性GH增强抗体生成，巨噬细胞激活男性素抑制淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强细胞因子生成神经内分泌激素对免疫功能的影响（四）心血管系统功能变化主要由交感-肾上腺髓质系统介导：心率↑，心肌收缩力↑，CO↑，BP↑，血液重分布应激与心血管疾病1、高血压、冠心病2、应激性心律失常和应激性心脏病胃肠运动改变慢性应激典型变化：食欲减退部分病例：食欲增加应激（五）消化系统功能变化（六）血液系统功能变化急性应激：血小板↑、WBC↑、凝血因子↑慢性应激：贫血（七）泌尿生殖系统功能变化1.泌尿系统肾小球滤过减少，水、钠重吸收增多，导致尿量减少、尿钠排出减少2.生殖系统性激素分泌减少，性功能减退，月经紊乱或闭经第四节应激反应与疾病应激性溃疡应激相关性躯体疾病应激相关性心理、精神障碍一、应激性溃疡1.概念机体遭受各类强烈应激原（特别是严重创伤、烧伤、大手术和危重病并发休克等）刺激状态下出现