ISPE―无菌生产设施

ISPE-无菌生产设施2018年3月目录概念法规、基本原则工艺设备考虑因素建筑布局采暖通风与HVAC系统电气设备公用工程系统123456控制和仪表7屏障和隔离技术8一、概念、基本原则范围：制药工程基准指南系列，第二版，2011年9月。无菌生产施主要用于制药行业内无菌药品生产设施的设计、建造、调试和确认。它既不是一个标准也不是GMP法规。其目的不是为了取代适用于此类设施的法律、规范、指南、标准或法规。一、概念、基本原则无菌生产设施囊括了原料药和制剂产品的无菌工艺和最终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。也适用于通过传统化学方式或生物过程生产出的原料药进行的药品的生产。无菌生产设施关注商业规模的无菌药品生产。医药器械不包括在内。其内容涵盖无菌原料药的设施，但不涉及无菌原料药的工艺和设备。范围：一、概念、基本原则风险评估：无菌产品需要严格控制微粒、微生物和内毒素等污染。无菌工艺的目的是生成出无菌产品，最大程度减少或消除潜在的污染风险。最终灭菌工艺的目标是在非无菌生产阶段控制和最大程度减少产品的生物负荷，然后应用灭菌工艺，确保已灌装并密封的产品的质量。不适合最终灭菌采用无菌工艺--------玻璃酸钠注射液（除菌过滤）一、概念、基本原则影响无菌产品生产设施设计的因素：包装规模或产量的要求产品如何进出生产区域是否有亚批货或连续工艺（隧道灭菌）潜在的交叉污染，对敏感成分需要早期考虑通过设计或其他控制方法降低风险一、概念、基本原则FDA在21世纪初发布的GMPs(参考文献5附录3）指出：应采用基于风险和科学的方法，以确保生产出高质量产品。无菌生产需要特殊步骤来降低风险（特别是生物污染），应采用合适的控制方法，尽量减少（或消除）微粒和微生物的侵入。ICHQ9附录Ⅱ.4中质量风险管理“设施，设备和公用工程的质量风险管理”厂房设施f设备的设计厂房设施的卫生厂房设施设备／公用工程的确认设备的清洁和环境控制校验/预防维护计算机系统和计算机控制设备一、概念、基本原则无菌生产关键工艺步骤：配料配制和无菌过虑转运至冻干机灌装和加塞（初级密封）直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原已灭菌设备和部件的储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌一、概念、基本原则产品污染途径：通过人员,物料或设备污染污染,通过尘埃粒子污染。造成化学和生物污染的其它物质包括：灰尘、污垢、毛屑有毒物质内毒素引发感染的物质／生物试剂其他药品或药品组分的残留物一、概念、基本原则采取的措施包括：选择密闭工艺去除污染物来源使用隔离技术,严格控制人流和物流设计和执行有效的清洁和灭菌程序人员着装人员培训和生产环境控制一、概念、基本原则一、概念、基本原则环境污染控制方法常规的洁净室技术限制进出隔离系统隔离器一、概念、基本原则限制性隔离系统一、概念、基本原则生产无菌产品有两种工艺路线：1.无菌工艺2.最终灭菌工艺无菌工艺与最终灭菌工艺，在以下方面有显著区别：厂房设施布局环境的级别HVAC系统的设计随后的环境监控一、概念、基本原则ISPE建议的无菌灌装和最终灭菌产品的环境分饭，包括美国和欧盟法规的比较一、概念、基本原则限制性进入系统无菌生产举例暴露的产品和容器应使用单向流进行保护，在7级背景下的局部动态5级下进行操作，例如灌装点，已加塞的玻瓶转运至冻干机或从冻干机中运出，API中间体的灌装等。为使洁净度5级区域的隔离和保护符合要求，生产厂可将限制进出隔离系统周边环境提高到洁净度6级，但这不是常规做法。应为7级和5级的环境提供适当的原料，设备和公用设施，人员必须合理着装。通过空气过滤，气流流向，合理的压差等控制环境条件。通过控制人员流动，物料进出，降低潜在的化学或生物污染风险。洁净室表面应易清洁，消毒和灭菌，无菌生产区及关键生产区表面要求更高。一、概念、基本原则采用隔离器防止产品的生物污染，将人员与操作环境完全隔离。隔离器的消毒灭菌通常采用自动化系统，如汽化过氧化氢（VHP）等，人不得进入隔离器，物料通过α－ß对接通道或类似方法进入。隔离器放置的背景房间（周围环境）的空气质量要求比限制性进入系统低。隔离器安装的背景环境最低应为8级。一、概念、基本原则生产区域和HVAC系统术语定义特殊工艺区域的分级的关键标准如：I.定义‘动态’、‘静态’或两种均定义的标准。2.精确定义‘静态’的标准。3.微生物学分级标准4.非活性微粒标准由于FDA更新了无菌工艺指南，ISPE也对本指南进行更新，尽可能与FDA使用的专有名词一致，同时考虑其他法规监管当局的要求。本指南中5级，6级，7级和8级是与ISO5,6,7,8级一致的（动态），但是也包括了ISO中没有的静态标准和微生物标准。表2.2和表5.1汇总并比较了FDA与欧盟标准专有名词的用法。一、概念、基本原则环境级别术语解释一、概念、基本原则二、工艺设备考量一般的无菌制剂工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设备部件的清洁和准备）：备料配制无菌过滤容器准备胶塞准备将组件和设备转移到无菌区灌装和加塞半加塞西林瓶和未轧盖的西林瓶在无菌区的转运冻干（此步骤不适用于最终灭菌产品）加盖和轧盖最终灭菌一般的无菌原料药的生产工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设备部件的清洁和准备）：•备料•配制•无菌过滤•元菌加晶种•重结晶•干燥•粉碎和筛分•元菌混合•容器准备（桶或一次性袋）•胶塞／密封盖准备•灌装和容器密封•容器密闭（加盖和轧盖）•取样和检验•包装二、工艺设备考量灭菌后组件／更换零件的无菌控制•双扉热力灭菌器•灭菌器出口处设立5级的局部单向气流保护•物料与组件应采用双重包装后灭菌•隧道，液体化学品，气相过氧化氢或电子束二、工艺设备考量二、工艺设备考量设计一个配制区时，应考虑以下细节：操作者安全性：控制粉末处理时可能产生的粉尘，以防止交叉污染降低操作者的风险设计应确保生物活性物质不会排放到大气中配料区应易于清洁应建立制度以确保只有清洁的设备才可以被使用若配制罐需要灭菌，其空气排放口应配备无菌级的空气过滤器二、工艺设备考量除菌过虑是指溶液不能耐受加热处理灭菌时（即热不稳定溶液）所采取的一种除菌方式。除菌过虑使料液中微生物负荷按照规定的标准降低，使其达到元菌状态。除菌过虑对降低内毒素含量的效果有限，所以必须确保过滤前的溶液具有较低的生物负荷以最大限度地减少内毒素的形成。无菌组装系统：此项技术不甚安全，常用于小规模操作。容器、管道／管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），灭菌柜灭菌后，在5级环境保护下采用全无菌操作进行无菌组装。在线蒸汽灭菌系统（SIP)：作为一项首选的安全性较高的技术，它常用于大规模操作中，容器及其相关系统推荐在线清洗和灭菌。容器、管道／管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），通常在7级区组装，完成组装的系统再用清洁／纯蒸汽进行在线湿热灭菌。密闭系统也可选择在线清洗和在线灭菌。当对除菌过滤系统进行选型和设计时，应考虑以下事项：只有当物料不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤除菌时才选用除菌过i虑。应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液即不会溶出过滤器中的化学物质，也不会降解滤膜。应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料液组成。应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量，最长过滤时间，最高压差或最大流速）的影响。必须特别注意验证过滤器对特定产品溶液中微生物的拦截能力，过滤器的润湿程度和表面张力能显著影响除菌级过滤器的性能。过滤器使用前后均应采用通过验证的完整性测试方法对滤膜的完整性及其在滤筒内的安装进行确认，最好是采用在位测试。工艺管道的安装应包含进行过滤器完整性测试必需的所有紧固件和连接件。为了降低因过滤器完整性问题而造成灭菌失效的几率，除菌过i虑可串联安装两个无菌过滤器（又称冗余过滤）。由于生产容器及其相关管道系统的完整性和密封性是对除菌过i虑的有效性和保持产品无菌状态的基本保证，因此应采用压力测试方法对完成组装的系统应从第一个除菌过滤器人口直至除菌生产系统的末端进行检测。当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将倒灌引起的系统污染风险降至最低。二、工艺设备考量容器准备包括空产品容器的清洗灭菌和除热原（适用于注射用产品），工艺应控制的四种污染形式如下：1.生物负荷：活性微生物计数（菌落形成单位CFU）2.内毒素：由微生物生长和降解而产生的细胞壁物质的热源3.外来微粒：固体颗粒物质，通常产生于容器生产、包装和储存过程（如玻璃碎片）4.外来化学物质：如：过量的表面处理化学品二、工艺设备考量无菌灌装机的设计应包含以下技术特征：在可能的情况下，灌装机应位于5级RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，因为这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触减到最小，（关于无菌操作系统的详细要求见本指南第九章）接触胶塞的表面应采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、容器和胶塞的生物污染。机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。应尽可能避免使用螺纹接头。设备应满足产品容器灌装的精度要求。接触产品和l胶塞的部件（以及在关键区域的其它设备部件）应能承受反复的清洁和灭菌。运动部件应有密闭外壳以防止暴露在无菌环境中。应尽量减少润滑剂的使用，润滑剂应在无菌区外使用，并且是制药行业允许使用的。当不可避免的要在无菌区使用润滑剂时，必须采用无菌或者通过适当的处理而达到无菌状态。（如伽马射线照射）二、工艺设备考量设备的设计应方便改变批量，清洁和灭菌设备的设计应能够在进行中间品取样时不干扰生产线操作。关键区域的设计应有助于实现最佳单向流模式灌装机RABS（限制进出隔离系统）的门和机器周围防护装置的设计应能在打开和关闭时减少粒子进入的风险设备的安装方式应允许从灌装区外对其进行日常的处理和保养人机工程学理想的设备设计应该使所有接触产品的部件在装配后能够在位灭菌，但因为目前技术的限制，不能够进行在位灭菌时（例如粉末灌装机），设备设计应该尽量减少灭菌后的装配操作和人工接触无菌表面（包括采用无菌手套接触）。在灌装机装配和灌装过程中，应限制操作者对灌装机操作环境的干扰，最好使用手套箱操作。辅助系统可能是颗粒污染源，例如，西林瓶灌装机中的胶塞斗的设计应能防止颗粒污染。胶塞盘和传送斜槽不能实现在位灭菌，应该易于拆卸以便高压灭菌。灌装机的屏障围护结构的设计应允许灭菌部件传人或传出灌装机，并保持灌装机内ISO5级环境的连续性。半加塞后去i东干的西林瓶应在5级单向气流的保护下，采用传送带或转运小车送入冻干机内。二、工艺设备考量吹灌封（BFS)a通过挤压塑料颗粒制成瓶坯b在模具中吹制成瓶c灌装产品d瓶封口e出瓶并检查完整性（灯检）二、工艺设备考量吹灌封工艺优点如下：相比传统的向预成型容器中灌装，该工艺中产品容器暴露在环境中的时间极短容器的设计更加自由，例如可制备带胶塞、以便多次使用的产品容器最大限度减少操作人员干扰保持灌装区域周围是带有屏障保护的的元菌环境吹灌封工艺缺点如下：生产速度低于高速玻璃西林瓶灌装机。该工艺相对复杂，因而可能更加适合大批量生产操作二、工艺设备考量采用吹灌封机应考虑以下细节：灌装间的排风应该能够处理灌装机产生的颗粒和挤出机产生的热负荷。可以将灌装间划分为灰区、白区。应评估挤出工艺在减小生物负荷或者内毒素含量的有效性，通常权威机构认可的减少量为三个对数单位（3-log)最适合连续生产工艺，即连续不断地的进行分批灌装任何人工干预对无菌操作的无菌性可能产生重大风险，在人工干预后应彻底检查然后决定是否继续生产由于灌装的时间比普通的灌装机生产时间更长，因此要注意确保上游工艺不利于微生物生长二、工艺设备考量手工灯检：重点考虑的因素包括光线和灯检区域的背景，操作者的培训以及操作者的人机工程学。应当减少分散操作者注意力的事物。（人员视力的要求与工作时间限制，GMP规定视力必须达到