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第二十八章胰岛素与降血糖药糖尿病（diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。分类Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–β细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏症状糖尿病典型的症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。糖尿病的诊断糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为《中国2型糖尿病防治指南》2007版所推荐。糖化血红蛋白：小于6.0mmol/l（检查近三个月的血糖变化总体情况）确诊为糖尿病：1、具有典型症状，空腹血糖≥7.0mmol/l或餐后血糖≥11.1mmol/l。2、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0mmol/l或餐后血糖≥11.1mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。3、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0mmol/l或餐后血糖≥11.1mmol/l糖耐量实验2小时血糖≥11.1mmol/l者可以确诊为糖尿病。糖尿病治疗方法及展望Ⅰ型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能(异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等)Ⅱ型糖尿病控制饮食药物治疗磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗第一节胰岛素胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。体内过程口服无效,被消化酶破坏,必须注射给药代谢快,t1/2仅5-6分钟,但可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂用碱性蛋白质与之结合;加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射胰岛素制剂特点主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，抑制糖原分解和异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。蛋白质代谢：合成增加，分解减少。钾离子转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随K+内流增加，胞内K+浓度增加。促细胞生长对物质代谢过程具有广泛的影响作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的α-亚单位两个90kD的β-亚单位α-亚单位在胞外,含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。1、激活酪氨酸蛋白激酶：受体上含有酪氨酸蛋白激酶，催化受体蛋白本身及胞内其它蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应，激活了多种酶活性；2、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后，从胞内移向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。受体机制磷酸化连锁反应临床应用重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，饮食,口服降糖药无效糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）糖尿病伴有合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤其它纠正胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞外液进入细胞内。与氯化钾组成GIK合剂，可纠正细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。高钾血症:胰岛素、葡萄糖能量合剂:含辅酶A、三磷酸腺苷(ATP)及胰岛素，这三种成分都能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。临床可用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。五.不良反应过敏反应：异种蛋白进入人体所致局部反应：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位胰岛素耐受性：急性、慢性低血糖反应：血糖3.5mmol/L，虚弱，出汗，心悸，头痛，烦躁及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulinresistance,INR)定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低（1）急性耐受：由于应激状态所致，如并发感染、创伤、手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激素增多有关。（2）慢性耐受：体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少。每日用量可超过200单位。可用免疫抑制剂，换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。加服增敏药如：罗格列酮第二节口服降糖药一、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)第一代第二代现少用(一)体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出可透过胎盘屏障，可导致新生儿低血糖且致畸胎。孕妇忌用(二)药理作用及机制降血糖主要：刺激内源性胰岛素释放（胰岛β细胞，抑制ATP钾通道）其他：降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等）对水排泄的影响氯磺丙脲促进抗利尿激素(ADH)分泌,抗利尿作用(三)临床应用糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效的）对产生胰岛素耐受患者，同用可减少胰岛素用量尿崩症促进ADH分泌，治疗尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲）(四)不良反应胃肠道反应中枢反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。过敏反应：粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖：氯磺丙脲、格列本脲明显(五)药物相互作用血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱乙醇抑制糖异生，合用可造成低血糖瑞格列奈，那格列奈化学结构不属磺酰脲，但机制相似“餐时血糖调节剂”，刺激和模拟生理性的餐时胰岛素分泌。用于2型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖口服吸收迅速，允许多次餐前给药不良反应：低血糖、头痛、腹泻氯茴苯酸类二、双胍类：二甲双胍（metformin)药理作用降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素改善血脂代谢临床应用糖尿病肥胖病人二甲双胍降低低密度和极低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化不良反应胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等乳酸性酸血症及酮尿：与糖的无氧酵解有关。苯乙福明的发生率高，70年代后弃用。甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。低血糖反应维生素B12和叶酸缺乏症三.α-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药：阿卡波糖(拜糖平)，伏格列波糖机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例,限制单糖摄入量不良反应多气，腹痛，腹泻等四.胰岛素增效剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反应贫血，体重增加，水肿,心血管疾病等胃肠刺激曲格列酮明显肝毒性PPAR的激动剂过氧化物酶增殖激活受体(PPARs）调节胰岛素反应性基因的转录改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,高血糖,增加葡萄糖转运蛋白纠正脂质代谢紊乱对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生药理作用