GnRH脉冲泵有效性和安全性研究伦理(孙首悦)

低促性腺激素性腺功能减退症(HH)瑞金医院内分泌科孙首悦食、色，性也《孟子·告子上》•食：新陈代谢，自我更新和完善，应激•色：生殖，繁衍后代，遗传和进化人生两大需求反映了生命的基本特征生命的基本需求激素的作用性别分类及其决定因素性别始基男女决定因素染色体性别精子/卵子46XY46XX正常构成及分裂性腺性别泌尿生殖窦睾丸卵巢染色体表型性别同一始基阴茎,阴囊阴蒂,阴唇激素表型性别=社会性别性别的标签-第二性征性分化——第二性征正常性分化•性分化：个体发育成为正常的男性或女性的过程•性分化阶段染色体性别的分化性腺性别的分化表型性别的分化青春期发育胚胎期完成，连续不可逆的的过程。若无睾酮特定时期作用，外生殖器都向女性方向发展胚胎期性分化过程性腺髓质性腺皮质中肾管副中肾管外生殖器SRY(sex－determiningregionOfY)基因青春发育期下丘脑GnRH脉冲分泌节律第二性征可以隐藏第二性征可以反转或模糊第二性征可以提早或延迟染色体性别的分化异常性腺性别的分化异常表型性别的分化异常青春期发育异常性腺发育异常疾病染色体性别的分化异常性腺性别的分化异常表型性别的分化异常青春期发育异常性腺发育异常疾病青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退体质性生长和青春期发育延迟•身高偏矮，骨年龄小于实际年龄，但等到骨年龄达到12~13岁时便逐渐出现性成熟的体征，以后青春发育基本正常青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退功能性青春期发育延迟多继发于慢性全身性疾病：如镰状细胞性贫血、囊性纤维化、HIV感染、慢性胃肠疾病、慢性肾功能衰竭、慢性血吸虫病、慢性营养不良症、神经性厌食、神经性贪食、精神心理性闭经、甲状腺功能减退症、糖尿病、Cushing综合征、高泌乳素血症、脑苷脂沉积症（GaÜcher病）青春期发育和月经初潮障碍特殊职业：体操运动员和芭蕾舞演员等青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑－垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑－垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）高促性腺激素性发育不全症性腺损害（手术切除、炎症、X线照射、化疗、自身免疫、锌缺乏、维生素B12缺乏、半乳糖血症等）促性腺激素敏感性降低：①HCG/LH抵抗综合征②FSH受体基因突变•克兰费尔特（Klinefelter）综合征乳房发育，无须睾丸阴茎小，阴毛稀疏47XXY生化：FSH↑、LH↑、T↓高促性腺激素性发育不全症生化：FSH↑、LH↑、T↓身材矮小，比例失调乳距增宽，发育不全多痣，低发际和颈蹼肘外翻掌骨缩短畸形45XO•克兰费尔特（Klinefelter）综合征•特纳（Turner）综合征高促性腺激素性发育不全症46XX男性综合征喉结外生殖器完全男性化FISH：性染色体为XXSRYPCR睾丸胀痛就诊生化：FSH：22.05IU/LLH：16.7IU/LE2：6.73ng/LT：l.97μg/L精液检查：未见精子；睾丸B超：左侧1.8×1.0×0.7cm，右侧1.8×1.0×0.6cm；孙首悦，中华医学杂志2005,85(5):358-35920岁，身高175cm17-羟化酶缺陷症外阴幼女型肾上腺轻度增生骨龄：11岁血压升高7年伴原发性闭经BP：130-140／95-105mmHgK3.38mmol/L↓血F11μg/L↓24h尿F14.1μg/24h↓ACTH673pg/ml↑PRA0.01ng/ml/h↓Aldo252pg/mlFSH117.8IU/L↑LH49.8IU/L↑E211ng/L↓P10.3μg/L↑T0.01μg/L↓染色体：46XYB超：先天性无子宫卵巢17-OHD基因的单倍型分析结果显示：携带相同基因突变的患者拥有相同的单倍型提示这些患者可能拥有共同的祖先来源。青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑－垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）美国临床内分泌医师协会指南（2002）低促性腺激素性性发育不全（HH）中枢神经系统疾病：肿瘤性及非肿瘤性病变，伴有肥胖者，称为肥胖性生殖无能综合征(Babinski-Fröhlich综合征)单一性促性腺激素缺乏：①Kallmann综合征（性幼稚-失嗅综合征）②单一性LH缺乏③单一性FSH缺乏GnRH突变或GnRH受体突变特发性或先天性垂体多激素缺乏多发性先天性缺陷：①性幼稚—肌张力低综合征②性幼稚－色素性视网膜炎－多指畸形综合征③家族性小脑性运动失调研究背景内分泌激素调节机制负反馈调节下丘脑－垂体－肾上腺轴下丘脑－垂体－甲状腺轴下丘脑－垂体－性腺轴枢机不利，周身不固中枢神经系统病变颅咽管瘤肿瘤本身对下丘脑－垂体的压迫肿瘤分泌激素对青春发育的影响肿瘤的治疗过程对下丘脑－垂体正常组织的破坏垂体多激素缺乏男性，35岁，青春期延迟，身高150cm黏液水肿面容，皮下脂肪丰富，腹型肥胖外生殖器幼稚型性激素：FSH↓，LH↓，T:↓甲状腺功能FT3↓，FT4↓，STSH↓GH↓，IGF-1↓，IGF-BP3↓肾上腺皮质功能低下骨龄：12岁垂体MRI：先天性垂体发育不良。染色体：46XY性幼稚—肌张力低综合征IHHIHH低促性腺激素性腺功能减退症（HypogonadotropicHypogonadismHH）启动：睡眠期GnRH脉冲释放维持：GnRH脉冲次数逐渐增加直至稳定：12-16次/24h性成熟特发性（IHH）：病因不明发病率：男1:2000，女1：10000嗅觉异常的IHH：Kallmann综合征GnRH脉冲分泌异常导致青春期不能启动HH基因缺陷发生率Kallmann综合症(47例)嗅觉正常IHH(56例)61.7%85.7%基因核苷酸氨基酸密码子表型报道情况KAL1GTTATTHOMO.ValIle534KS新KAL1AATGATHOMO.AsnAsp187KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM272KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM424KSSato(2004)JCEMKAL1delCGHOMO.CysTERM120KSanephrogenesis新FGFR1INTRON8+4ATSPLICING?---KS新PROKR2GCCGTCHETERO.AlaVal103KS新Kallmann综合征患者基因突变IHH男性，20岁，嗅觉异常，青春期延迟，身高184cm性激素：FSH0.6mIU/ml↓LH0.7mIU//ml↓T:0.3ng/ml↓骨龄：16岁垂体MRI：未见异常。B超：小睾丸（幼儿型）染色体：46XY0’30’60’90’FSH0.42.12.52.4LH0.55.55.24.2GnRH兴奋试验•第二性征不发育•不孕不育•骨质疏松•糖脂代谢异常，胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血压等，有引发心血管疾病的潜在危险IHH诊断思路•是否性腺发育异常？•是否单一性发育不全？•染色体、性腺和社会性别是否相符？•是高还是低促性腺激素性发育不全？•是高水平还是低水平的性激素？青春期发育Tanner分期外生殖器（P）、乳房（B）、睾丸（G）发育Tanner分期实验室检查和试验•病史：出生史、哺乳史，生长发育史，家族史、月经史•体检：测量身高、体重、上部量、双臂展长度、性腺、第二性征评估•下丘脑－垂体－性腺轴功能测定•下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴功能测定•下丘脑－垂体－甲状腺轴功能测定•生长激素、IGF-1、IGF-BP3•染色体G带染色或FISH（荧光免疫原位杂交）•盆腔CT或B超•骨密度、手及腕关节X线摄片测骨龄等•GnRH兴奋试验，HCG兴奋试验，ACTH兴奋试验，ITT试验•基因诊断•24h动态血压•糖耐量+胰岛素释放•常规、生化、血脂等IHH治疗目标恢复性功能，改善性欲，提高性生活质量和乐趣促进并维持第二性征的发育提高骨密度，预防骨质疏松改善成人生长激素缺乏降低心血管事件发生风险的可能恢复生育能力雄激素安特尔（安雄、十一酸睾酮）40mg思特珑（十一酸睾酮）250mg绒毛膜促性腺激素（HCG）2000U，2次/周尿促性腺素（HMG）乐宝得75-150U,3次/周（HCG/FSH）丽申宝75U，3次/周（FSH）GnRH脉冲IHH治疗方法持续性脉冲式输注GnRH恢复脉冲节律可以模拟青春发育过程，使IHH患者第二性征发育，并获得生育能力，是最理想、最符合下丘脑－垂体－性腺轴生理调节机制的治疗方法PitteloudN,HayesFJ,DwyerA,etal.JClinEndocrinolMetab,2002,87(9):4128-4136.68名IHH男性患者在经过至少2年的GnRH脉冲泵治疗，所有的病人都有睾丸体积增大，出现男性第二性征发育，80%（58人）的患者出现精子生成Delemarre-VanDWH.EurJEndocrinol,2004在对24名女性IHH的GnRH脉冲治疗的研究中，经过平均约20个周期的治疗，有21名女性共计受孕26次。LeyendeckerG,JReprodFertil,198376例IHH男性患者经过12－24个月的GnRH泵治疗，100%患者的FSH、LH水平雄激素升高至正常水平，睾丸体积均明显增大，有82%的患者有精子生成。PitteloudN,etal.JClinEndocrinolMetab,2002.对14例IHH患者进行3－12个月的观察，结果12例（86%）有效，表现为青春期发育加速，体力增强，睾丸明显增大，阴茎增长，阴毛和腋毛生长。5例有遗精现象，2例精液常规中有精子生成，所有患者在治疗期间性激素水平改善。狄福松等.生殖医学杂志,2004.118名女性患者（分别为IHH、神经性厌食所致闭经、垂体性闭经和多囊卵巢综合征患者）进行GnRH泵脉冲治疗，在治疗6个月时即有100次的受孕（其中7个为多胎妊娠，28个流产），累积受孕率达93～100%HomburgR,etal.BMJ,1989.与其它治疗相比GnRH脉冲治疗促排卵多胎妊娠发生率明显降低，卵巢过度刺激综合征明显减少MattleV.ExpertRevEndocrinolMetab,2008.上海瑞金医院对19例隐睾共28只病睾进行脉冲泵的治疗，结果完全下降的57.1%，部分下降35.17%，总有效率达92.3%严肃等.上海医学,2001.既往研究成果•国外–Zyklomat泵，使用多年，至今却只是提供给