蒽环类药物基本知识

河北医科大学二院血液科潘崚蒽环类化疗药物的常见副作用及防治蒽环类化疗药物的研发史1990年去甲氧柔红霉素1979年吡柔比星PirarubicinUmezawaetal.1975年表阿霉素EpirubicinArcamoneetal.1975年阿克拉霉素AclarubicinUmezawaetal.1968年阿霉素DoxorubicinDiMarcoetal.1963年柔红霉素DaunorubicinDiMarcoetal.吡柔比星(Pirarubicin,THP)吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本UmezawaH博士研制成功，为ADM的一个四氢吡喃衍生物。THP、EPI、ADM分子结构式为：THPEPIADMTHPEPIADMOOOHOHOHOHOOOOHNH2OCH3H3COOOHOHOHOHOOONH2OCH3H3COHOOOHOHOHOHOOOOH3CNH2OOCH3Pirarubicin（THP）Epirubicin（EPI）Doxorubicin（ADM）C32H37NO12HClC27H29NO11HClC27H29NO11HCl664.10579.99579.99反式顺式血液肿瘤(急性白血病/恶性淋巴瘤)乳腺癌(术前/术后化疗)泌尿系肿瘤(浅表性膀胱癌的术后灌注)肝癌、头颈癌(介入化疗)妇科肿瘤胃癌等蒽环类药物的适应症蒽环类药物的作用特点直接嵌入DNA双链间和/或抑制DNA聚合酶,使细胞周期中止于G2期，抑制细胞分裂。抗癌谱广,细胞毒作用强。快速进入肿瘤细胞内，细胞内药物浓度高。在肿瘤组织中浓度高，而在正常组织中浓度相对较低。THP反复多次给药,心脏组织中几乎无蓄积性。THPADM白血病L12100.0030.016CCRF-CEM(急性白血病)0.0020.018HL-60(急性白血病)0.0010.018K562(慢性髓性白血病）0.0040.028HMV-1(阴道恶性黑色素瘤）0.0040.02KB(鳞癌）0.0030.022R-75-1（乳癌）0.0330.059YS-K(卵巢、卵黄囊瘤）0.0890.28HeLaS3（宫颈癌）0.0980.425PC-10（肺癌）0.0070.066PC-14（肺癌）0.0520.185MKN-1（胃癌）0.0710.105MKU-28（胃癌）0.1340.183MKU-45（胃癌）0.0280.102MKU-75(胃癌）0.0520.236RPMI-8402(人T细胞白血病）0.0190.021癌株IC50（ug/ml)THP的细胞毒作用MatsushitaY,etal.JAntibiot1985,38(10):1408-19Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1984,37(12):1697-1702THP进入肿瘤细胞的速度是ADM的170倍Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1984,37(12):1697-1702THP从肿瘤细胞排出的速度低于ADMTHP和ADM细胞内浓度比较药物摄取时间（分）细胞内浓度（ug/107）1027.7THP6028.0100.661ADM602.593Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1983,36,312-317THP在正常组织和肿瘤组织中浓度比较正常组织癌组织给药量胃（20hr）0.5030.85440mg胃（17h）1.0751.96340mg膀胱（1.5~4.5hr）0.293±0.1231.090±0.55020mg(n=5)乳腺（4hr）0.461±0.0741.168±0.16115mg/m2(n=4)MajimaH,etal.GanToKagakuRyoho,1986,13:542-8MasudaH,etal.GanToKagakuRyoho1985,12:1975-9藤原洁等，庆应医学，1988，65（2）：147-162THP对耐ADM细胞的细胞毒作用IC50（ug/ml)癌株THPADM白血病P3880.0040.016白血病抗阿霉素株P3880.1260.986白血病L5178Y0.0150.045抗阿霉素株L5178Y0.121.5Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1984,12,1697-1702时间(h)0.512345678242505101520THP和ADM在心脏中的浓度变化(5mg/kg)ADMTHPIguchiH,etal.CancerChemotherPharmacol1985;15(2):132-40THP和ADM在心脏组织中的蓄积性00.511.522.532小时8小时2小时8小时单次给药反复给药THPADM心脏中药物浓度(ug/g)最大累积剂量药物最大累积剂量(mg/m2)THP1100EPI900-1000ADM450-550Numberofcycles(DXR:60EPI:75MIT:12THP:50mg/m2)RiskofC.H.F.0.50.40.30.20THP(700mg/m2)160mg/m2550mg/m2900mg/m2DoxorubicinEpirubicinMitoxantrone01234567891011121314From:HeraitP,Eur-J-Cancer,1992,28A(10):1670-1676可化疗疗程数蒽环类药物的主要副作用白细胞降低、血小板降低（剂量限制性毒性）心脏毒性（剂量累积性毒性）脱发消化道反应（纳差、恶心、呕吐）THP的毒副作用与同类药物相比在心脏毒性、脱发、消化道反应等方面明显减轻，明显提高了患者的生存质量(QOL)。机理复杂，尚未完全阐明：ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变心脏毒性的发生机理自由基→线粒体损伤→心脏毒性病理学改变光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张电镜：心肌纤维束缺失，Z－线断裂，纤维溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂,心肌细胞空泡化。ECG：心律失常、ST段改变超声心动图：射血分数异常放射性核素检查：心肌扫描,血池扫描心肌活检:最可靠试用新方法：PET心脏毒性的检测方法CHF发生的高危因素年龄：14y,70y既往心脏病,冠心病,糖尿病和肺部病变恶性肿瘤浸润心包营养不良及恶液质胸部放射线照射药物因素：蒽环类总量：如ADM300mg/m2;接受过CTX,丝裂霉素c,放线菌素,Paclitaxel紫杉醇,BLM,达卡巴嗪等药物治疗给药方法:1次/3W1次/1W，civiv非特异性，可发生于任何剂量水平：异位心律、室上性心动过速传导异常：QRS波降低ST-T波改变：低平、倒置发生率10~15%短时间内出现，暂时性、可逆性。蒽环类药物的急性心脏毒性蒽环类药物的慢性心脏毒性症状：呼吸困难、心悸等。检查：心脏增大、ST-T波低平倒置、LVEF降低。特点：初发症状呈隐匿性→迅速进展为双室心衰→死亡(三周内)。发生率：30~60%。与用药总量有相关性，为不可逆性心脏毒性的预防维生素：维生素E,维生素C、辅酶Q10N-acetyl-cysteine（N-乙酰基半胱氨酸）钙通道阻滞剂:异搏定、普尼拉明肾上腺素和组织胺阻滞剂糖皮质激素蒽环类药物的脂质体（Doxil盐酸多柔比星脂质体)给药方式的变更：THP40mg,6h静脉点滴Amifostine氨磷汀Dexrazoxane(ICRF-187右雷左生、右丙亚胺),阻碍铁络合物产生THP的半衰期与心脏毒性THP的α相半衰期为0.89min，明显低于ADM的α相半衰期0.5h，这反映静脉给药后THP的血浆浓度迅速降低。因此，通过血循环对心脏造成的毒副反应低于ADM。THP的组织分布与心脏毒性THP在体内主要分布于脾、肺、肾中，而在心肌和肝脏组织中的浓度明显低于ADM。IguchiHetal.CancerChemotherPharmacol,1985,15:132-140单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布THP在心肌组织中无蓄积性IguchiH等的资料显示，静脉给药8h后，心脏组织中ADM的浓度是THP的10倍，而在24h后，心脏组织中已经检测不到THP，但仍然可以检测出ADM。IguchiHetal.CancerChemotherPharmacol,1985,15:132-140骨髓抑制一般在用药后7-10天出现，10-14天时白细胞达到最低值，21-28天恢复。一般WBC低于3.0×109/L时即可考虑使用升白药，勿须等到WBC很低时使用，否则升白效果不佳，甚至可能发生重度的骨髓抑制。化疗同时口服一些升白药如利可君、鲨肝醇等也有一定升白作用。蒽环类药物的骨髓抑制作用骨髓抑制的对策粒细胞集落刺激因子：G-CSF类G-CSF预防性应用的时间是可在化疗结束后48h或WBC低于3.0×109/L时。成份输血、血小板等抗感染等治疗脱发脱发是多数化疗药物的另外一个表现，它严重影响着患者的心理状态和对化疗的配合，尤其是女性患者，随着人们经济条件的日趋好转,对生存质量的要求越来越高，这也是医生要解决的问题，不仅要治疗患者的“病”，同时要尽可能注意提高患者的生存质量，这是当代化疗的基本原则之一。已经证实，THP的脱发副作用是蒽环类药物中相对最轻的一个。THP药液外渗防治同其它蒽环类药物一样,THP的外渗可能造成局部的组织坏死。因此给药前必须建立起一条通畅的通道。防止药液注入速度过快，药液浓度过高。及时调换给药血管（不宜长期反复使用同一血管）注药完毕后宜用生理盐水及时“冲洗血管”。THP药液外渗的治疗通过非留置针或导管静脉注射氢化可的松50mg或地塞米松4mg。冰敷至少1小时，肢体抬高。1小时后可用硫酸镁热敷或涂金黄如意散。皮肤表面涂二甲亚砜每天4次连续1周。若病人疼痛可用0.5%普鲁卡因局部封闭。上述治疗针对未脱皮时期。如发生水疱和溃疡建议进行外科处理。