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单基因突变糖尿病周智广中南大学湘雅二医院临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班提纲一、糖尿病概述二、单基因突变糖尿病的定义和分类三、青少年发病的成年型糖尿病（MODY）四、线粒体基因突变糖尿病五、新生儿糖尿病六、SIRT1基因突变致1型糖尿病七、总结糖尿病概述-定义糖尿病（DiabetesMellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用缺陷所致的糖、脂肪和蛋白质代谢障碍，而以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。临床表现:多尿、口渴、多饮、多食、视物模糊、体重减轻。严重的大血管和微血管并发症，多器官(眼、肾、神经、心脏和血管)功能异常甚至衰竭。病情严重或应激时，发生糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷糖尿病概述-历史时间事件备注公元前“黄帝内经”中《素问·奇病论》已有“消渴”的认识西汉文学家司马相如是中国有据可查的最早糖尿病患者唐朝王焘（670-755）：尿闻之有水果气，尝之有甜味夫消瘤者，每发小便至甜，医者多不知其疾1665年小便多的病，命名为DiabetesDiabetes（希腊语意为：弯弯的泉水）1675年英国William发现尿甜加Mellitus（甜蜜）1889年德国Mollium发现该病与胰腺有关切除狗胰腺，其尿招惹苍蝇成群1921年加拿大医师Banting和生理学家Best从狗胰腺中提取出了胰岛素诺贝尔生理医学奖1955年英国生化学家揭示了胰岛素的化学结构诺贝尔化学奖1965年中国人工合成牛胰岛素糖尿病概述-患病情况发表时间研究患病率前期2010Yang,etal.NEJM9.7%15.5%2013Ning,etal.JAMA11.6%50.1%糖尿病概述-分型根据WHO1999年分类标准，从病因角度将糖尿病分为糖尿病概述-分型与发病因素的关系伴糖尿病的遗传综合征β细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病药物胰外分泌病感染遗传因素环境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰岛素分泌及/或作用不足单基因突变糖尿病根据有无基因突变情况，将由某一基因突变引起的糖尿病称为单基因突变糖尿病（monogenicdiabetes）。典型的单基因突变糖尿病有：青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-OnsetDiabetesoftheYong,MODY）线粒体基因突变糖尿病（MaternallyInheritedDiabetesandDeafness,MIDD)新生儿糖尿病（NeonatalDiabetesMellitus,NDM）青少年发病的成年型糖尿病（MODY）WHO1999年将MODY归为特殊类型糖尿病中的β细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛β细胞功能缺陷引起的糖尿病。MODY具有2型糖尿病表现，但发病一般在25岁以前。MODY的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群相对高发。青少年发病的成年型糖尿病（MODY）累及3代以上的家族成员，家族中一般有2个以上患者在25岁以前发病，少年期往往无症状。呈常染色体显性遗传，与HLA无关。从口服糖耐量试验（OGTT）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢。一般无酮症酸中毒，至少在发病2年内不依赖胰岛素治疗。在少年期，MODY患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并发症。青少年发病的成年型糖尿病（MODY）——分类类型OMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan）编号致病基因染色体MODY1125850HNF4A20q13MODY2125851GCK7p13MODY3600496HNF1A12q24.2.MODY4606392PDX113q12.1MODY5137920TCF217cen-q21.3MODY6606394NEUROD12q32MODY7610508KLF112p25MODY8609812CEL9q34MODY9612225PAX47q32MODY10613370INS11p15.5MODY11613375BLK8p23MODY12ABCC811p15.1MODY13KCNJ1111p15.1目前已明确至少13种基因与MODY相关,最常见的有6种（MODY1-MODY6）MODY1——致病基因HNF-4α基因突变HNF-4α在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：①调节胰岛β细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；②在肝脏参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。在MODY家系中已报道了HNF-4α基因多个不同位点的突变，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等AnnM.Møller,etal.JCEM,1999通过测序分析，在该MODY1家系中鉴定出了HNF-4α基因的Phe75fsdelT移码突变MODY1——家系图HNF-4α催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷分别生成次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。HNF-4α突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性强，引起β细胞死亡，最终导致MODY1的发生。MODY1—发病机制患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄和发病年龄也因起病缓急而不一致。胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%-4%。除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明显低于家族中的非糖尿病患者，还可表现为呼吸道和消化道症状。MODY1—临床表现MODY2—致病基因GCK基因突变GCK基因在人的胰岛β细胞和肝细胞中表达，编码葡萄糖激酶（GCK）。目前已发现超过130种可引起MODY2的GCK突变，包括大量的移码突变和点突变。MODY2—家系图MaciejBorowiec,etalActaDiabetologica,2011通过测序分析，在该MODY2家系中鉴定出了GCK基因6号外显子的Gly223Ser错义突变MODY2—发病机制GCK是一种葡萄糖激酶，该酶催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。GCK基因突变通过损害β细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。MODY2—临床表现本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平介于正常人和典型的糖尿病之间。随年龄增长，患者β细胞功能逐渐下降，但速度慢，甚至终生无糖尿病的症状。绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好效果，极少数需要胰岛素治疗。MODY2可在怀孕时检测出异常。MODY3—致病基因HNF-1α基因突变HNF-1α同HNF-4α一样，都在肝脏、肾脏、肠及β细胞中表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，也是哺乳动物INS基因的一个反式激活因子。MODY3—家系图SuwattaneeKooptiwut,etal.BBRC,2009通过测序分析，在该MODY3家系中鉴定出了HNF-1α基因的G554fsX556移码突变MODY3—发病机制HNF-1α是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达影响胰腺发育，致使β细胞发育不良和进行性功能丧失而发生糖尿病。MODY3—临床表现MODY3患者的高血糖症状逐渐明显，但不发生酮症。部分患者表现有肾小管重吸收糖障碍，肾糖阈减低，因而病人早期即可出现明显多尿、多饮症状。早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，病情加重也需用胰岛素治疗。MODY4—致病基因IPF-1基因突变MODY4由IPF-1突变所致。IPF-1又称PDX-1(pancreaticduodenalhomeobox-1)或IDX-1(isletduodenalhomeobox-1)。IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺发育以及对胰岛素基因表达和β细胞的特定基因（包括GLU2、GCK和支链淀粉基因）的调控。MODY4—家系图Horikawa,etal.naturegenetics,1997通过测序分析，在该MODY4家系中鉴定出了IPF-1基因的R177X无义突变MODY4—发病机制IPF-1基因支配胰腺早期发育，其突变将导致胰腺发育不良，最终导致MODY的发生。MODY4—临床表现MODY4平均发病年龄在35岁左右。血糖升高时，发作性腹痛、发热和血淀粉酶活性增高是本病的主要表现，后期可有脂肪泻及肠道吸收不良，缓解期无任何症状，少数有上腹部包块形成。急性发作期多采用支持疗法，给予低脂饮食及抗胆碱能药物，如有肠道吸收不良则用胰酶，应严格控制血糖。MODY5—致病基因HNF-1β基因突变HNF-1β也称为TCF-2，在胰腺和肾表达，可影响胰腺及肾脏的生长发育。MODY5—家系图王亚超等，中华内分泌代谢杂志，2013通过测序分析，在该MODY5家系中鉴定出了HNF-1β基因的c.1861CT错义突变MODY5—发病机制HNF-1β可调控HNF-4α(MODY1的致病基因)的转录，后者又进一步调控HNF-1α(MODY3的致病基因)的表达，最终导致MODY5的发生。MODY5—临床表现本病主要表现为肾性糖尿，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为Fanconi综合征的一部分。HNF-1β突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些病人可能表现为儿科或肾病的临床表现，肾囊肿很常见。MODY6—致病基因NeuoD1基因突变NeuoD1是一种转录因子，在胰岛、小肠、脑表达，与胰腺内分泌腺的发育有关。MODY6—家系图Malecki,etal.Naturegenetics,1999通过测序分析，在该MODY6家系中鉴定出了NeuroD1基因的R111L错义突变MODY6—发病机制NeuroD1可以激活INS基因的转录，基因突变会影响NeuroD1蛋白的合成或NeuroD1蛋白与胰岛素基因启动子区的结合，最终导致MODY6的发生。MODY6—临床表现临床上，无义突变家系的症状比错义突变家系重。MODY6患者易发生糖尿病的并发症，其糖尿病的病情轻重不一。MODY诊断常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有患者。家族内至少有一个患者起病于25岁以前。诊断为糖尿病后最初两年无需胰岛素治疗。确诊需基因突变检测。MODY治疗MODY治疗方式主要取决于病因及高血糖的严重性。2/3病人不需用降糖药物，仅饮食和运动就能满意控制血糖。在严重高血糖的病例，无论是何种基因突变型，口服降糖药物和胰岛素治疗都与T2DM类似。是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，由线粒体DNA突变引起的糖尿病，遗传方式为母系遗传。线粒体糖尿病划归为遗传性β细胞功能缺陷性糖尿病。A3243G突变是目前所知最常见的线粒体突变糖尿病。线粒体基因突变糖尿病—概述多在40岁以前起病，最早者11岁，但亦有迟至81岁才发病。常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与糖尿病起病时间可不一致，可间隔20年。多数患者初诊为2型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形消瘦，常伴有神经性耳聋。发病时其胰岛β细胞功能尚可，常用口服降糖药治疗。部分起病时需要胰岛素治疗。少数初诊为1型糖尿病并发生过酮症酸中毒。线粒体基因突变糖尿病—临床特点母系遗传；发病年龄多在40岁以前；常伴神经性耳聋；血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值升高；进行性胰岛素分泌缺陷，常需胰岛素治疗。线粒体基因突变糖尿病—特征、诊断线粒体基因突变糖尿病—家系1张冬梅，中南大学博士毕业论文，2003通过对线粒体基因3243、3316、3394位点的测序筛查，我们在该家系中鉴定出了线粒体基因的G3316A突变先证者为男性，33岁发病，BMI31.1kg/m2。先证者既往有肥胖、高血压和高脂血症、高血糖。家族中其母亲和外祖母均有“2型糖尿病”病史。入院时尿酮2+，血β-羟基丁酸为0.52mmol/L。该患者在糖尿病酮症纠正后，胰岛素用量逐渐减少，遂在出院1月后改用罗格列酮4mg/