27章抗心绞痛药

第二十八章抗心绞痛药Antianginaldrugs第一节概述何谓心绞痛?因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。一、心绞痛发生的主要机制心肌组织氧的供需失衡正常时：供氧=心肌需氧，供需平衡。心绞痛时：供氧心肌需氧，供不应求，二、心绞痛的常见类型稳定型（劳累性）心绞痛、变异型心绞痛、不稳定型心绞痛等。三、决定心肌耗氧供氧的主要因素四、诱发心绞痛的重要因素冠脉粥样硬化、血小板聚集、血栓形成。决定心肌供O2与耗O2的因素心舒张期长短供O2耗O2冠状A灌注压*心肌收缩力冠A口径心率心室内压心室壁张力心室容积侧枝循环每分钟射血时间血管外压力病因及病理机制心绞痛冠脉痉挛心肌缺血缺氧心肌耗氧量增加冠脉狭窄无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k+等聚积，刺激神经末梢心室壁张力增加冠脉粥样硬化或血栓心肌收缩力增加每分射血时间增加心率加快五、药物缓解心绞痛的主要途径1.增加心肌供O2：舒张冠状动脉，解除痉挛,促进侧支循环形成，从而增加冠状动脉供血。2.减少心肌耗氧：舒张动、静脉，减轻前、后负荷，降低室壁张力；减慢心率；抑制心肌收缩力。3.改善心肌代谢，保护缺血心肌细胞。六、抗心绞痛药物的分类1.硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘油等;2.β受体阻断药：如普萘洛尔等;3.钙拮抗剂：硝苯吡啶、维拉帕米，地尔硫卓、4其他抗心绞痛药：吗多明、尼可地尔第二节硝酸酯类硝酸甘油(Nitroglycerin)功能基团：O-NO2[体内过程]口服首关效应明显,生物利用度仅8%，不宜口服给药；舌下含服起效快(1-2min)但作用持续短(30min),常作急救用[药理作用]直接松弛平滑肌，松弛血管平滑肌最显著，所松弛的节段与剂量有关。剂量（μg/kgmin-1）舒张（血管）0.5V与大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低剂量则显著抑制血小板的聚集，改变心肌血流分布，增加缺血区灌注。抗心绞痛机制：1.降低心肌耗氧量1）减轻心脏的前负荷舒张V→回心血量↓→心室舒张末期压力↓心室容积↓心室射血时间↓2）减轻心脏的后负荷较大剂量舒张A→心脏射血阻力↓→左室内压↓，室壁张力↓。心室壁张力↓硝酸甘油对冠状动脉的作用部位示意图2.舒张冠状动脉，增加缺血区的供血。选择性扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧支血管，使流向阻力较小的缺血区血管的血流增加。3.降低左室充盈压，增加心内膜供血、改善左室顺应性。4.保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤释放NO，促进PGI2、降钙素基因相关肽释放。细胞内Ca2+肌球蛋白轻链去磷酸化血管平滑肌舒张NOcGMP依赖的蛋白激酶平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶（GC）cGMP硝酸酯类药物舒张血管平滑肌的机制谷胱甘肽转移酶（+）（+）[临床应用]1.各型心绞痛与β受体阻断药合用可提高疗效2.急性心肌梗塞减轻心肌损伤，缩小梗塞范围3.心衰4.急性呼吸衰竭、肺动脉高压注意：血管舒张→BP↓→反射性兴奋心脏→耗O2↑→部份抵消其有益作用.[不良反应]1.血管舒张所继发的短时面颊部皮肤发红、搏动性头痛、眼内压升高。2.大剂量：体位性低血压及晕厥。3.剂量过大：反射性心脏兴奋，加重心绞痛。4.超剂量：高铁血红蛋白症。5.耐受性:连续用药2周左右，可产生耐受。硝酸异山梨酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate）1.起效较慢，较弱，维持久。2.用于预防心绞痛和心肌梗死后心衰的长期治疗。单硝酸异山梨醇酯（Isosorbidemononitrate）作用及应用与硝酸异山梨酯相似。第三节β肾上腺素受体阻断药β受体阻断药：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔选择性β1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔[抗心绞痛作用]1.降低心肌耗氧量心率↓、收缩力↓，使心肌耗氧量降低。但心室容积↑，射血时间↑，削弱了降低心肌耗氧量的作用。2.改善缺血区供血心率↓→舒张期↑→冠A血流灌注时间延长，易缺血的心内膜区血流↑心肌耗氧量，使非缺血区阻力增大→缺血区血流↑3.改善心肌代谢：改善缺血区对葡萄糖的摄取，保护线粒体的结构和功能，维持ATP和能量供应；促进氧和血红蛋白的分离。[临床应用]1.稳定型心绞痛，兼患高血压或心律失常者更为适用。2.心肌梗塞，但抑制心肌收缩力应慎用。注意：不宜用于变异型心绞痛。β受体被阻断后，α受体占优势，易致冠状动脉收缩。（硝酸甘油和β受体阻断药合用抗心绞痛更好）硝酸甘油和β受体阻断药合用抗心绞痛1.抗心绞痛作用协同2.互相弥补不足心率心室容积收缩性射血时间硝酸异山梨酯↑↓↑↓普萘洛尔↓↑↓↑3.减少用量，减少副作用。4.降低血压作用相加，应予注意。[不良反应]1.心动过缓、低血压及诱发或加重心力衰竭。2.对心内传导阻滞和支气管哮喘一般禁用。[注意]变异型心绞痛不宜应用。宜从小剂量开始，个体差异大。停药有反跳。久用可致血脂升高，血脂异常者禁用。第四节钙通道阻滞药[抗心绞痛作用及机制]1.降低心肌耗氧量1）心收缩力↓、心率↓（Nifedipine弱）2）舒张外周阻力血管→心脏后负荷↓→室壁张力和心室射血时间↓（Nifedipine最强）2.改善缺血区供血舒张冠A→心肌供O2↑，增加侧枝循环;3.保护缺血心肌细胞4.抑制血小板聚集[临床应用]1．抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对变异型心绞痛疗效尤佳（首选）2．急性心肌梗塞：选用Diltiazem，可缩小梗塞范围，死亡率↓常用药：Nifedipine,Verapamil,Diltiazem注意：Nifedipine应与β-受体阻断药合用维拉帕米与β受体阻断药合用时应注意对心脏的抑制和致血压下降的作用。Summaryβ-receptorblockersCalciumchannelblockers扩张血管阻断β受体阻断钙通道心收缩性↑心收缩性↓心收缩性±室壁张力↓室壁张力±室壁张力↓扩张冠脉冠状阻力↑扩张冠脉心率↑心率↓心率±心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓Nitroglycerin第五节其他抗心绞痛药卡维地洛：去甲肾上腺素能受体阻断药，阻断1、2、受体，用于心绞痛、心衰、高血压。尼可地尔：释放NO，促K+外流，扩血管。主要用于变异型心绞痛，不易产生耐受性吗多明（moisidomine）：释放NO，作用与硝酸甘油相似，但作用时间较久，不易产生耐受性。舌下、喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效好。与硝酸甘油交替应用可克服耐受性的产生.Questions硝酸甘油抗心绞痛机制是什么?它有哪些不良反应?如何避免其耐受性的产生?β受体阻断药抗心绞痛机制是什么?硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?