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人禽流感浙江大学医学院传染病学教研室阮冰流行性感冒：一个古老而沉重的话题流行性感冒（influenza）是人类发病率最高、传染性最强、危害最大、也最容易被轻视而导致严重后果的传染病之一20世纪流感三次世界性大流行时间毒株亚型死亡人数1918-1919年H1N1流感病毒约5000万人1957-1958年H2N2流感病毒约100万人1968-1969年H3N2流感病毒约75万人禽流感为何如此受到重视?几次全球性暴发的惨痛教训病毒的变异与整合使人类缺乏免疫力与SARS类似的呼吸道传播途径不容易控制至今缺乏人高致病性禽流感的特效药物和疫苗什么是人禽流感?人禽流感（humanavianinfluenza）是由甲型流感病毒（Influenzavirus）某些感染禽类亚型中的一些毒株引起的急性呼吸道传染病临床表现为高热、咳嗽和呼吸急促，病情轻重不一，严重者可致败血症、休克、多脏器功能衰竭以及Reye综合征等多种并发症而致人死亡什么是人高致病性禽流感?根据禽流感致病性的不同，可以将禽流感分为高致病性禽流感、低致病性禽流感和无致病性禽流感最近国内外由H5N1禽流感病毒引起的人禽流感称人高致病性禽流感，发病率和死亡率都很高，危害巨大病原学流感病毒和禽流感病毒的关系流感病毒是正粘病毒科流感病毒属的一个成员，由特异的核糖核蛋白抗原区分为甲、乙、丙三型，均能引起人类急性呼吸道传染病，其中甲、乙型可引起人类流感流行，乙、丙型仅能对人致病，甲型则可对人、猪、马、海洋哺乳动物和禽致病禽流感病毒系甲型流感病毒中的一些毒株，某些亚型（H5、H7）对禽类有高致命性，但近年发现可传染给人甲型（禽）流感病毒甲型（禽）流感病毒大多呈球形，直径80～120nm，有囊膜。基因组为单股负链RNA，在丙烯酰胺-琼脂糖-尿素凝胶上电泳可得到8个基因片断依其外膜血凝素(A)和神经氨酸酶(N)蛋白的抗原性，目前可分为16个H亚型(H1～H16)和9个N亚型(Nl～N9)H1～H3亚型和N1、N2亚型与人流感有关H5和H7亚型通常只感染禽类，其中的一些毒株（以H5N1、H7N7为代表）所引起的禽类疾病称高致病性禽流感(highpathogenicinfluenza)近年发现禽类能将上述毒株传染给人（主要为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3），具有启动人类新的流感大流行的潜在威胁H5N1禽流感病毒（蓝色小球）正在攻击、破坏健康人红细胞（红色部分）病毒对紫外线敏感，加热55℃1小时、60℃10分钟或煮沸2分钟即被灭活；对大多数防腐消毒药敏感。对低温抵抗力较强，在4℃可保存数周，在冷冻的禽肉和骨髓中可存活10个月。在干燥尘埃中可存活2周，存在于口腔、鼻腔和粪便中的病毒由于受到有机物的保护，有较大的抵抗力。中间宿主(猪)同时感染人流感病毒H3N2禽流感病毒H5N1?人病毒H5N2人病毒H3N1人病毒H5N1禽病毒H5N2禽病毒H3N1禽病毒H3N2流感病毒变异的多样性(抗原转变)流行病学患禽流感或携带禽流感病毒的鸡、鸭、鹅等家禽其它禽类、野禽或猪也可成为传染源已有证据显示病人也有可能成为传染源传染源野鸭等水栖候鸟携带H5N1病毒最多，但它们对病毒具有免疫力禽流感病毒易感动物家禽如鸡、鸭、火鸡等对病毒高度易感，家禽与野生候鸟直接或间接接触，可能是禽流感暴发的原因之一禽流感病毒易感动物其它禽类有鹌鹑、雉鸡、鸽、鹧鸪、鹦鹉、虎皮鹦鹉等，国外报道，已发现带毒鸟类达88种禽流感病毒易感动物活禽市场可能是禽流感病毒传播的重要场所禽流感病毒易感动物H5N1,H7N7H1-16;N1-9H1N1,H1N2,H3N2,H4N6,H9N2H7N7,H3N8H3N2,H4N5,H7N7H5N1H3N8H5N1,H9N2,H4N6,H7N2H4,5,7,9,10;N1,2,4,7H3N2,H13N9保存宿主中间宿主(主要)中间宿主(次要)中间宿主(次要)H1N1,H2N2,H3N2H5N1,H9N2H5N1,H7N7,H9N2鸡虎猫海狮狗马人人鹅H5N1H5N3H9N2H5N1斑头雁H5N1猪鹌鹑鲸野鸭流感病毒的自然分布及传播途经H9N2候鸟是禽流感风险最大的传播途径野生动物很强的活动能力本身可加速疫病的传播，野生动物中活动能力最强的类群是鸟。鸟类迁徙的活动范围具有全球性，它是每年春季和秋季之间，往返于越冬地与繁殖地的一种定期、群集飞迁的生活习性，在其长途跋涉过程中还要中途停歇以补充能量和体力，同时有可能与家禽接触，病原交叉感染。由于鸟类具有这种跨国界的迁徙行为，因此，为可能携带的各种病原向外界传播创造了条件。鸟类的这种迁徙行为也是一种风险最大的疾病传播途径。主要经呼吸道传播通过密切接触感染的禽类及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等被感染目前尚缺乏人与人之间传播的确切证据传播途径什么因素决定流感是否大流行？流感病毒的变异引起传播力的改变。当一种新的流感病毒出现时即发生大流行，它通过咳嗽和打喷嚏像普通流感一样非常容易传播。由于它是一种新病毒，人类的免疫系统不具备预存免疫性。这种情况很可能使感染大流行性流感的人易患比普通流感更为严重的疾病。人群普遍易感12岁以下儿童发病率较高，病情较重与不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感家禽密切接触人员为高危人群易感人群突然暴发，发病率高，病死率高季节性不强，来源常不明人员和车辆往来是传播本病的重要因素，因扩散主要通过粪便中大量的病毒粒子污染空气流行特征临床表现潜伏期极不一致，从几小时到几天，疾病常突然发生，迅速蔓延，病鸡事先往往没有任何症状就可发生死亡症状变化多端，从隐性至致死性感染，取决于受害的禽种、年龄、病毒、并发感染和环境因素等病鸡死亡前常表现精神沉郁、身体蜷缩、共济失调、惊厥等中枢神经系统和全身中毒症状，肿头，眼睑周围浮肿，肉冠和肉垂肿胀、出血甚至坏死，鸡冠发紫禽的表现重型患者病情发展迅速，发病1周内很快进展为呼吸窘迫，肺部实变体征，随即发展为呼吸衰竭，即使接受辅助通气治疗，大多数病例仍然死亡。还可出现肺炎、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症。感染H9N2亚型的患者通常仅有轻微的上呼吸道感染症状感染H7N7亚型的患者常表现为结膜炎重型患者大多为H5N1亚型病毒感染不同亚型的临床特点1997年5月9日，香港一健康的3岁男童，突然喉痛、干咳、发热，被诊断为咽喉炎并给予抗生素及阿斯匹林，但症狀未改善。5月15日病童住院，发热不退，白细胞減少（2×109/mm3）。5月16日转院，出现呼吸困难、反应迟钝，检查发现血氧减少，但胸部X线无异常，脑部亦无感染证据。虽给予辅助呼吸及广谱抗生素，仍出现呼吸衰竭、肾衰竭及弥漫性血管內凝血。全球首例人禽流感致死性病例的发现经过5月21日死亡。尸解显示：肝、肾微血管脂肪浸润及雷氏症（Rey‘ssyndrome）等流感病变。对发病后第10天的气管抽液进行培养，接种于MDCK细胞及恒河猴LLC-MK2细胞，2～3天后形成细胞病变，以单克隆抗体荧光染色法确定为甲型流感病毒，命名为A/HongKong/156/97，病毒无法被H1、H3抗体抑制，只可被A/Tern/SouthAfrica/61（H5N3）抗体抑制，证明为H5亚型。同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心（CDC）先后鉴定为H5N1禽流感病毒。在随后的几个月中，共有18个人感染禽流感病毒，其中6人死亡。为了阻止H5N1禽流感病毒进一步向人类传播，香港特区政府宰杀了130万只家鸡。这也是目前被认为是世界上最严重的一次人禽流感暴发。中国第一例成功救治的人禽流感患者——贺俊尧实验室检查血常规检查：白细胞总数一般不高或降低。重型患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降胸部X线检查：可见肺内斑片状、弥漫性或多灶性浸润，但缺乏特异性。重型患者可显示单侧或双侧肺炎，少数可伴有胸腔积液等常规检查禽流感病毒抗体检测：采用血凝抑制试验、补体结合试验或酶联免疫吸附试验，检测发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒抗体滴度，如有4倍或以上升高，有助于回顾性诊断病毒分离：从呼吸道标本（鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞）中分离禽流感病毒病原学检查病毒抗原及基因检测：采用免疫荧光法（或酶联免疫法），检测呼吸道标本中的甲型流感病毒核蛋白抗原（NP）及禽流感病毒H亚型抗原。还可采用RT-PCR法，检测禽流感病毒亚型特异性H抗原基因诊断诊断依据诊断依据：根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果，排除其他疾病后，可作出人禽流感的诊断流行病学史：指发病前一周内曾到过禽流感暴发疫点，或与被感染的禽类及其分泌物、排泄物等有密切接触者，或从事禽流感病毒实验室工作人员。目前不排除与患者有密切接触者有患病的可能人禽流感诊疗方案（试行）一．医学观察病例：有流行病学史，1周内出现临床表现者。与人禽流感患者有密切接触史，在1周内出现临床表现者。二．疑似病例：有流行病学史和临床表现，采用甲型流感病毒H亚型单克隆抗体在患者呼吸道分泌物或尸检肺标本中查到相应特异性抗原，或RT-PCR扩增出H亚型基因。三．确诊病例：有流行病学史和临床表现，从患者呼吸道分泌物或尸检肺标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR检测到禽流感H亚型病毒基因，且双份血清抗禽流感病毒抗体滴度恢复期较发病初期有4倍或以上升高者。确诊的金标准是分离到病毒并得到血清学证实。预后大多数病例预后良好，病程短，恢复快，且不留后遗症。少数患者特别是年龄较大、未能早期治疗的H5N1感染者，病情发展迅速，出现重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症，可导致死亡。治疗隔离和对症治疗隔离：对疑似和确诊患者应进行隔离治疗，防止病情恶化及疾病扩散。对症治疗：可应用解热药、缓解鼻黏膜充血药、止咳祛痰药等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林及其它水杨酸制剂的药物，避免引起儿童Reye综合征。抗病毒治疗应在发病48小时内试用抗流感病毒药物两类药物：—神经氨酸酶抑制剂—离子通道M2阻滞剂昆明治疗羊角风昆明军海医院癫痫病昆明最好的癫痫病医院神经氨酸酶抑制剂通过抑制流感病毒的神经氨酸酶来抑制病毒复制，同时减弱病毒的致病力奥司他韦（oseltamivir，达菲）是目前WHO确认和推荐的人禽流感预防治疗药物，对禽流感病毒H5N1和H9N2均有抑制作用，对耐金刚烷胺和金刚乙胺的禽流感病毒仍有效成人每日150mg，儿童3mg/kg，均分2次口服，疗程5天本品能减轻流感症状、缩短病程、减少并发症，而且毒性低，不易引起抗药性，有较好的应用前景越南已发现达菲耐药株离子通道M2阻滞剂通过干扰病毒M2离子通道活性来抑制流感病毒复制，早期应用可阻止病情发展、减轻病情、加速疾病的恢复、改善预后金刚烷胺成人每日100～200mg，儿童5mg/kg，分2次口服，疗程5天。金刚乙胺用量相同，但每日仅需服1次治疗过程中注意中枢神经系统和胃肠道不良反应。老年及有血管硬化者慎用，肝肾功能受损者酌减剂量，孕妇及癫痫者禁用。金刚乙胺的神经系统不良反应较为少见长期使用该类药物易诱发禽流感病毒产生耐药性重型患者治疗重型患者入ICU治疗，加强营养支持并防止交叉感染积极进行氧疗，保持患者血氧分压60mmHg。如低氧血症不能纠正，应及时进行机械通气治疗，可采取低潮气量（6ml/kg）并适当加用呼气末正压（PEEP）的保护性肺通气策略。同时加强呼吸道护理，防止机械通气的相关合并症可短期给予肾上腺皮质激素改善毒血症及呼吸窘迫，同时采取相应措施，防治继发细菌感染及多脏器功能衰竭预防监测及控制传染源加强禽类疾病的监测，一旦发现禽流感疫情，动物防疫部门应立即封锁疫区，将高致病性禽流感疫点周围半径3公里范围划为疫区，捕杀疫区内的全部家禽，并对疫区5公里范围内的易感禽类进行强制性疫苗紧急免疫接种。加强对密切接触禽类人员的监测，一旦出现流感样症状，应立即进行流行病学调查，采集标本并