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第3章四环素类、氯霉素类及其他类抗生素TetracyclinesandChloramphenicols学习内容和要求1.掌握四环素类的抗菌谱、临床应用及不良反应2.掌握氯霉素的抗菌谱、临床应用及不良反应3.熟悉林可霉素类、多肽类抗生素的抗菌特点及临床应用4.了解磷霉素、利福霉素的抗菌特点及临床应用四环素和氯霉素类：抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）一、四环素类分类天然:四环素（tetracycline）4次/d土霉素（terramycin）4次/d金霉素（aureomycin）外用半合成:多西环素（doxycycline，强力霉素）1~2次/d米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）2次/d美他环素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d药动学吸收：天然四环素类吸收好，但不完全1)每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。2)金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。分布：均匀四环素Vd=1.5L/kg脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度（25~50%血浓）代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高．抗菌作用抗菌谱（广谱）G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气杆菌G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素多西环素地美、美他四土临床应用1.四体感染（多为首选）1)立克次体：斑疹伤寒、恙虫病2)衣原体：鹦鹉热，沙眼衣原体引起的沙眼、非特异性尿道炎；3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎4)螺旋体：回归热2.细菌性感染G-菌：霍乱、布鲁菌病、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）G+菌：不及青霉素;痤疮3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）抗菌机制（快效抑菌药）抑制蛋白质合成：30s亚基结合：抑制始动复合物形成；A位特异性结合：阻止aa-tRNA进入A位。细胞膜通透性增加氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱四环素类耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌1)天然四环素类有完全交叉耐药性2)天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）【耐药机制】1.由质粒或转座子编码的排出因子（TetA-E，TetK和TetL）在细菌细胞膜表达，促进药物排出细胞外；2.由质粒或转座子编码的核蛋白体保护因子（TetM和TetO）与tetracyclines结合，阻碍tetracyclines与核蛋白体结合；3.细菌产生灭活酶。不良反应1.胃肠道反应刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、尿路感染等2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：肠壁粘膜出血坏死，腹泻、脱水、休克a.停用广谱b.抗菌真菌病：制霉菌素、两性霉素B难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑治疗3.对骨、牙生长的影响沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童4.肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇；5.其他：前庭反应：头昏、恶心、呕吐等，米诺环素相对易发生，停药后可恢复。光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较四环素和米诺环素多见。过敏反应：药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎；半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）：1.抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感；2.应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。3.口服基本不受食物及金属离子影响4.t½长，多西20h，米诺14h5.不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg/d时易发生）；光敏反应；二、氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）为左旋光学活性（左旋有效）药动学吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感伤寒、副伤寒沙门菌—首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首选四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效临床应用1.伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染3.立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）抗菌机制—抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱四环素类不良反应（本品毒性大，严格控制使用）1.抑制骨髓造血机能1）可逆性骨髓抑制：血细胞减少（网织红C、粒细胞、血小板），与剂量和疗程有关，及时停药；2）再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。A.前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关B.后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%2.灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，全身灰色紫钳。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。3.其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）1.抗菌谱：较窄作用强：G+球菌、厌氧菌敏感：G+杆菌、无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌2.抗菌机理：（与红霉素相同）与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+氯/红霉素拮抗作用3.主要特点是骨组织浓度高主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎4.主要不良反应有胃肠道反应伪膜性肠炎：致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎三、林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱四、多肽类抗生素万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）特点：1.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药，体内广泛分布2.抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效3.抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成——繁殖期杀菌剂4.临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其他药物无效或过敏时）5.毒性大：耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等肾毒性：蛋白尿、管型尿等变态反应——抗组胺药+皮质激素血栓性静脉炎注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.仅对G-杆菌作用强大，尤其铜绿假单胞菌，为窄谱杀菌剂；2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染4.毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反应神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎变态反应：如皮疹、瘙痒、药热其他：如肝毒性思考题1.天然四环素类的抗菌谱、临床应用及不良反应有哪些？2.氯霉素类的抗菌谱、临床应用及不良反应有哪些？林可霉素类主要作用于对无效林可霉素类的抗菌机理：林可霉素类主要特点：林可霉素类首选用于：林可霉素类主要不良反应：小结（二）G+菌G-杆菌与红霉素相同骨组织浓度高金葡菌性急、慢性骨髓炎胃肠道反应小结（三）万古霉素类对作用强大，对无效万古霉素类的抗菌机理：万古霉素类禁与合用多粘菌素类仅对作用强大，尤其为谱剂多粘菌素类的抗菌机理：多粘菌素类的主要不良反应：G+菌G-菌抑制细胞壁粘肽的合成氨基苷类、高效利尿药G-杆菌绿脓杆菌窄杀菌增加胞浆膜的通透性肾毒性、神经毒性