MDS 指南

骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识中华医学会血液学分会2012第一部分诊断与分型骨髓增生异常综合征(MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病(AML)转化。诊断标准：建议参照维也纳诊断标准。MDS诊断需要满足2个必要条件和1个确标准。必要条件：①持续(≥6个月)一系或多系血细胞减少：红细胞(HGB110g／L)、中性粒细胞[中性粒细胞计数(ANC)1．5×109／L]、血小板(PLT100×109／L)；②排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患。确定标准：①骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少10％有发育异常；②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15％；③原始细胞：骨髓涂片中达5％～19％；④染色体异常(表2)。(3)辅助标准：用于符合必要标准，未达确定标准，而且表现其他方面的典型临床特征的患者。①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群；②单克隆细胞群存在明确的分子学标志：人类雄激素受体(HUMARA)分析，基因芯片谱型或点突变(如RAS突变)；③骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU集落(±集簇)形成显著和持久减少。当患者未达到确定标准，应进行MDS辅助诊断标准的检测，符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathiccytopeniaofundeterminedsignificance，ICUS)，定期检查以明确诊断。病理活检是骨髓涂片的必要补充。要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于1．5cm。所有怀疑为MDS的患者均应进行免疫组化检测(表4)。细胞遗传学检测：对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，需检测20一25个骨髓细胞的中期分裂相(表2)。对疑似MDS者，染色体检查失败时，进行FISH检测，至少包括5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。对怀疑MDS疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一般6—12个月检查1次。基因表达谱和点突变检测流式细胞术在MDS中应用：目前尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术在反应性骨髓改变与克隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义鉴别诊断诊断MDS的主要问题是要确定骨髓发育异常是否由克隆性疾病或其他因素所致。1．营养性因素：中毒或其他原因可以引起发育异常的改变，包括VitB，：和FA缺乏，人体必需元素的缺乏以及接触重金属，尤其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。2．先天性血液系统疾病：如先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)可引起红系发育异常。微小病毒B19感染可以引起幼稚红细胞减少，并伴有巨大巨幼样的幼稚红细胞。疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致幼稚红细胞减少。3．药物因素：复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶。减少，易与MDS中的发育异常相混淆。化疗可引起显著的髓系细胞发育异常。G·CSF会导致中性粒细胞形态学的改变，如胞质颗粒显著增多，核分叶减少；外周血中可见原始细胞，但很少超过10％，骨髓中原始细胞比例一般正常，但是也可以升高。了解临床病史包括药物和化学试剂的接触史很重要，鉴别骨髓增生异常时，尤其是原始细胞不高的病例，要考虑非克隆性疾病。若诊断困难，可在几个月后再行骨髓及细胞遗传学检查。4．其他血液系统疾病：再生障碍性贫血(AA)与MDS鉴别。难治性贫血(RA)的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓发育异常明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA一般无上述异常。PNH也可出现全血细胞减少和发育异常，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，嗜水气单胞菌溶素变异体(Flaer)可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到发育异常，Coombs试验阳性和流式细胞术能检测到造血细胞相关自身抗体，而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期的出现较好的治疗反应。5．甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和发育异常，甲状腺功能检查结果异常。6．实体肿瘤也可出现全血细胞减少和发育异常，可行相关检查排除。诊断分型第二部分预后分组与治疗1．国际预后评分系统(IPSS)：IPSS基于FAB分型，可评估患者的自然病程。危险度的分级根据以下3个因素确定：原始细胞百分比、血细胞减少的系别数和骨髓的细胞遗传学特征。分组如下：低危(Low)0分；中危-1(Int-1)0.5-1.0分；中危-2(Int-2)1.5～2.0分；高危(High)≥2.5分(表7)。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。2．基于WHO分类的预后评分系统(WPSS)：红细胞输注依赖及铁超负荷不仅导致器官损害，也可直接损害造血系统功能，从而可能影响MDS患者的自然病程。因此形成了WPSS，包括WHO分型、IPSS细胞遗传学分组以及红细胞输注依赖。分组如下：极低危组(0分)、低危组(1分)、中危组(2分)、高危组(3—4分)、极高危组(5～6分)。WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中的任何阶段对预后进行评估。因输血的标准不易统一，且发现血红蛋白水平在男性90g／L，女性80g／L，对预后有显著影响。故2011年对WPSS又作了新的修订(表8)，其亚组评分不变。MDS的治疗MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。低危组MDS患者治疗包括成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂、表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植，但年轻低危组患者能耐受高强度治疗，有望产生更好的效果／风险比和无进展生存及总生存率。高危组MDS患者预后较差，易转化为AML，需要高强度治疗，包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗并发症和病死率。1．支持治疗包括输血、EPO、G-CSF或GM-CSF。为大多数高龄MDS、低危MDS患者所采用。支持治疗的主要目的是改善症状、预防感染出血和提高生活质量。1．支持治疗(1)输血：除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素均应得到处理。一般在HGB60g／L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加，可放宽输注，不必HGB60g／L。1．支持治疗(2)去铁治疗：接受输血治疗，特别是红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短。血清铁蛋白(sF)测定能间接反映机体铁负荷，但sF水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。常用药物有去铁胺、去铁酮、地拉罗司。1．支持治疗(3)血小板输注：建议存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)等]输注点为PLT20×109／L，而病情稳定者输注点为PLT10×109／L。1．支持治疗(4)促中性粒细胞治疗：中性粒细胞缺乏患者，可给予G-CSF和(或)GM-CSF，以使中性粒细胞1．0×109／L。不推荐MDS患者常规使用抗生素预防感染治疗。1．支持治疗(5)促红细胞生成治疗：EPO是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。对无反应者，可加量应用EPO，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减少G-CSF、EPO剂量，直至用最小的剂量维持原疗效。2．免疫抑制治疗(IST)ATG单药或联合环孢素进行IST选择以下患者可能有效：无克隆性证据、≤60岁的低危或中危-1患者，或者骨髓增生低下，HLA-DRl5或伴有小的PNH克隆。不推荐原始细胞5％，伴染色体-7或者复杂核型者使用IST。采用抑制T细胞功能的治疗需慎重。3．免疫调节治疗常用的免疫调节药物包括沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(1enalidomide)等。沙利度胺治疗患者后血液学改善以红系为主，疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善罕见。尚未能证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差。来那度胺对染色体5q一异常者效果很好，但是标准剂量(来那度胺10mg／d，共21d)骨髓抑制比例较高。对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展。建议5q-综合征患者先使用EPO，无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和使用过程中检测染色体和p53基因的突变情况。4．表观遗传学修饰治疗5-阿扎胞苷(Azacitidine，AZA)和5-阿扎-2-脱氧胞苷(Decitabine，地西他滨)可降低细胞内DNA总体甲基化程度，并引发基因表达改变。两种药物低剂量时有去甲基化作用，高剂量时有细胞毒作用。AZA和地西他滨在MDS治疗中的具体剂量方案仍在优化中。高危MDS患者是应用去甲基化药物的适宜对象；低危并发严重血细胞减少和(或)输血依赖患者也是去甲基化药物治疗的适宜对象。疗程增加可提高AZA或地西他滨治疗的有效率。表观遗传学修饰治疗(1)AZA：MDS中高危患者应用AZA75mg/m2皮下注射或静脉输注共7d，28d为1个疗程为目前推荐方案。AZA可明显改善患者生活质量，减少输血需求，明显延迟高危MDS患者向AML转化或死亡的时间。即使患者未达完全缓解，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血常规提示病情无进展的前提下，AZA治疗6个疗程无改善者，换用其他药物。表观遗传学修饰治疗(2)地西他滨：地西他滨推荐方案为20mg/m2/d静脉输注，共5d，4周为1个疗程。多数患者在第2个疗程结束起效，并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西他滨3—4个疗程无效再考虑终止治疗。5．细胞毒性化疗高危组尤其是原始细胞增高亚型的MDS患者预后相对较差，开始宜行类同于AML的治疗，完全缓解率为40％一60％，但是缓解时间短暂。高龄患者常难以耐受。65岁、核型正常者化疗后5年总生存率约27％。国内多使用预激方案，由于MDS多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期、改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的完全缓解率为40％～60％，有效率为60％～70％。年龄对于疗效无显著影响，但年龄i60岁的患者对化疗耐受较差。6．造血干细胞移植异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可能治愈MDS，但随年龄增加移植相关并发症也有所增加。适应证为①FAB分类中的难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、RAEB转化型(RAEB-t)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)及MDS转化的AML患者；②IPSS系统中的中危-2及高危MDS患者，IPSS高危染色体核型的患者；③严重输血依赖，且有明确克隆证据的低危组患者，应该在器官功能受损前进行allo-HSCT；④有强烈移植意愿者。