第十二章 统计矩原理

第十二章统计矩原理在药动学中的应用本章要求掌握零阶矩、一阶矩的定义。熟悉用矩量法估算药动学参数的方法。熟悉矩量法研究体内过程中MRT、MAT、MDT、MDIT的含义及MRT、MAT的估算方法。统计矩理论（statisticalmomenttheory)研究药动学属于一种非隔室的分析方法，它不需要对药物设定专门的隔室，只要药物的体内过程符合线性动力学过程。统计矩属于概率统计范畴，系以矩来表示随机变量的某种分布特征。第一节统计矩的基本概念一、统计矩概念随机变量是概率论的重要概念，随机变量是指在试验或观察的的结果中能取得不同数值的量，它的取值随偶然因素而变化，但又遵从一定的统计学规律。随机变量又可分为离散型和连续型。离散型随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值；连续型随机变量可取得某一区间内任何数值。连续随机变量的数学期望设连续随机变量ξ的概率密度为，且广义积分收敛，则ξ的数学期望定义为方差的概念：通常我们用随机变量ξ离差的平方的数学期望来描述随机变量ξ的分布的分散程度，并把其称为ξ的方差，记作Dξ:Dξ=E(ξ-Eξ)2dxxfx)(矩是随机变量的最广泛的数字特征,在概率论与数理统计中占有重要地位,最常用的有所谓原点矩与中心矩.数学期望与方差是随机变量的最常用的数字特征,但它们形式上又都属于随机变量的某阶矩.随机变量ξ的k次幂的数学期望称为ξ的k阶原点矩，记为k原点矩的定义dxxfxkk)(当k=1，1为一阶原点矩，常称为数学期望，记为，即xxxfd)(1中心矩的定义随机变量ξ的离差的k次幂(ξ-Eξ)k的数学期望称为ξ的k阶中心矩，记为k，即k=E(ξ-Eξ)k.dxxfxkk)()(当k=2，2为二阶中心矩，常称为方差，记为2xxfxd)()(222药时曲线的统计矩含义•当一定量药物输入机体时，不论是在给药部位或在整个机体内，各个药物分子的滞留时间的长短，均属随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所相应的总体效应，因而药时曲线是某种概率统计曲线，可用药物分子滞留时间的频率或概率加以描述，继而用统计矩加以分析。•给予某一药物一个剂量后的血药浓度（C）时间曲线可看作药物在体内的滞留时间的概率分布曲线。横轴（x）代表滞留时间，纵轴（y）代表它的概率。血药浓度-时间曲线下的面积AUC为0dAUCtC设函数AUC)(Ctf（0≤t＜+∞）1AUCAUCdAUC1dAUCd)(00tCtCttf则有：一阶原点矩（数学期望）：二阶中心矩（方差）：0CtdtAUC220()CtdtAUCμ表示药物在体内的平均滞留时间（meanresidencetime，MRT），σ2表示药物在体内滞留时间的变异程度，即平均滞留时间的方差（varianceofthemeanresidencetime,VRT），故有：00022)(AUC)(CdtCdtMRTtdtCtVRT000dddAUCMRTtCttCtCt二、矩量的计算为简便起见，将给予某一药物一个剂量后的血药浓度（C）时间（t)曲线可看作药物在体内的滞留时间的概率分布曲线。横轴（x）代表滞留时间，纵轴（y）代表它的概率。将血药浓度－时间曲线下面积（AUC）定义为零阶矩（S0），而将时间与血药浓度的乘积－时间曲线下面积（AUMC）定义为一阶矩（S1），即有：零阶矩(S0)—C-t曲线下面积一阶矩(S1)—tC-t曲线下面积00dAUCStC01dAUMCSttC从实验中得到的药时曲线各点的数据，用梯形面积法求的曲线下面积，可估算矩量。000dddAUCSnntttCtCtCntttCtCeAtCnnn00ddnnttttCttCttC001dddAUMCSnntttttAettCdd0)//(d20nntnCtCttCnCn即为tn时间的血药浓度，即实验中测定最后时间的血药浓度；λ为曲线末端拟合为单指数衰减方程中的消除速度常数；AUCAUMCSSMRT01静脉注射后，在C-t曲线呈现单指数项方程特征情况下，MRT表示消除给药剂量的63.2%所需要的时间。平均滞留时间的方差平均滞留时间（MRT）002)(CdtCdtMRTtVRT第二节用矩量估算药动学参数生物半衰期平均滞留时间是类似半衰期的统计矩，MRT代表给药剂量消除掉63.2％所需的时间单室静注ktCC0lnkkkkCCt1997.0368.01ln)632.01(lnMRT00632.0kkCkCteCtetCtCttCktkt1ddddMRT020000000静脉注射、单室模型2MRTMRTivinfT静脉滴注iv2/1MRT693.0t清除率iviv0)AUC()X(Cl表观分布容积kVClssAUCCl0Xk1MRT药物静注后，稳态表观分布容积（Vss）可定义为清除率与平均滞留时间的乘积。，MRTClssVAUCMRTAUCAUMC020XX静脉注射静脉滴注)2AUCAUMC(AUC0TXVssAUC2AUCAUMC020TXXAUC2AUCAUMC2020TKTKVssinf2ivTMRTMRTinf22ivTAUMCTMRTMRTAUC平均稳态血药浓度和达稳态时间的预测0SAUCCssAUCAUCt0ssf第三节矩量法研究体内过程一、释放动力学固体剂型制剂中的药物崩解溶出药物溶于胃肠液吸收体内消除平均滞留时间（MRT,meanresidencetime）平均崩解时间（MDIT,meandisintegrationtime）平均溶出时间（MDT,meandissolutiontime）平均吸收时间（MAT,meanabsorptiontime）非瞬间方式给药后MRTni由四个部分组成：固体制剂（胶囊剂或片剂）的平均崩解时间（MDIT）药物粒子的平均溶出时间（MDT）溶出药物的平均吸收时间（MAT）药物在体内的平均处置（分布、代谢、排泄）时间（MRTiv）。静脉注射药物的体内平均滞留时间为MRT=MRTiv溶液型药物的体内平均滞留时间为MRT溶液=MRTiv+MAT溶液散剂或颗粒剂的体内平均滞留时间为MRT颗粒=MRTiv+MAT溶液+MDT颗粒胶囊剂或片剂的体内平均滞留时间为MRT片=MRTiv+MAT溶液+MDT颗粒+MDIT片以胶囊剂为例说明体内过程胶囊崩解药物溶解药物吸收配置-----T1---------T2---------T3----------T4--溶液静注---MRTiv-------------MRTsol--------溶液口服--MATsol--------------------MRTpow----------------------MATpow-----粉末口服--MDTpow-------------------------MRTcap-----------------------------------------MATcap-------------------------MDTcap-------胶囊口服--MDITcap--iv（静注）MRTiv=T4sol（口服）MRTsol=MATsol+MRTiv=T3+T4Powder(散剂，口服）MATpow=MDTpow+MATsol=T2+T3MRTpow=MATpow+MRTiv=T2+T3+T4Cap(胶囊剂，口服）MDTcap=MDITcap+MDTpow=T1+T2MATcap=MDTcap+MATsol=T1+T2+T3MATcap=MDITcap+MATpow=T1+T2+T3MRTcap=MATcap+MRTiv=T1+T2+T3+T4MRTcap=MDTcap+MRTsol=T1+T2+T3+T4MRTcap=MDITcap+MRTpow=T1+T2+T3+T4给药方法静注口服口服口服剂型溶液溶液散剂胶囊剂量300mg500mg300mg350mgAUC/D（h/L）0.95510.85300.81310.5245F%__89.3285.1354.92Fr%____95.3361.48Fr%______64.49MRT（h）9.1910.4210.7713.09MAT(h)__1.231.583.90MDT(h)____0.352.67MDIT（h）______2.32胶囊剂在体内吸收各个过程的速率与量的变化胶囊64.5%2.32h分散95.3%0.35h溶解89.3%1.23h体循环9.19h损失35.5%损失4.7%损失10.7%二、吸收动力学MAT=MRTni-MRTiv一级吸收MAT=1/kat1/2α=0.693·MAT零级吸收MAT=T/2非静脉给药时kk11MRTanikMRTni1MAT