80第三十八章 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素

第三十八章氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素第一节氨基糖苷类(aminoglycosides)链霉素新霉素庆大霉素卡那霉素妥布霉素，阿米卡星、奈替米星（半合成）一、共同的特点[体内过程]性质高极性阳离子，水溶性好，性状稳定；吸收:脂溶性小，Po难吸收，可用于肠道感染;im注射吸收迅速,用于全身感染。分布:细胞外液，在肾皮质及内耳淋巴液中浓度高；代谢:不被代谢；排泄:原形,肾小球滤过排出。尿液中浓度高，碱化尿液，作用增强。[抗菌作用]1.直接对抗需氧G-杆菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、鼠疫杆菌等，对结核杆菌有效。2.对少数G+球菌也有效单用无活性，SM,GM如与青霉素或万古霉素合用对链球菌、肠球菌有效。3.厌氧菌、真菌、立克次体、病毒无效。30S细菌蛋白质合成过程|_|_||①50S|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|mRNA|_|_||①|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|mRNA30S始动复合物A位P位50S70S始动复合物|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|mRNA|_|_||①|_|_||②|_|_||②|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|mRNA|_|_||②|_|_||③|_|_||③细菌蛋白质合成过程起始延伸终止[抗菌机制]•氨基苷类进入胞质，与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成。1.与30S亚基结合同时在mRNA起始密码子上，通过固定30S~50S核糖体复合物而抑制mRNA与核糖体结合,干扰蛋白质合成的起始阶段。并造成异常启动复合物（链霉素单体）堆积，阻断信息的进一步翻译。2.与30S亚基结合引起mRNA错译，使翻译过早终止，形成无意义的肽链；3.与30S亚基上P10位蛋白质结合后，A位歪曲，形成错误的氨基酸，导致无功能蛋白质的产生。异常蛋白可插入并结合入细胞膜，使细胞膜发生通透性改变，重要成分外漏。作用特点1.低浓度抑菌，高浓度杀菌；2.对繁殖期和静止期细菌均有较强作用；3.具有抗生素后效应，对给药有指导意义4.与青霉素合用对某些细菌有协同作用。耐药性耐药细菌产生钝化酶通过磷酰化，腺苷酰化或乙酰化氨基糖苷类结构中的-OH或-NH2而使抗生素失活；是通过结合、作为质粒和耐药转移因子的转移而获得。细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入细胞内；链霉素耐药由于细菌核糖体结构改变，影响结合；阿米卡星由于侧链的保护，对钝化酶的灭活不敏感。临床应用1.治疗结核病常与异烟肼、对氨基水杨酸合用2.鼠疫首选3.各种G-菌感染及败血症。4.治疗肠球菌和草绿色链球菌所致的心内膜炎，常与青霉素合用。[不良反应]1.耳毒性（对第八对脑神经的损害）内耳淋巴液中浓度高，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。（1）对前庭神经功能的损害眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等；新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星（2）对耳蜗神经的损害耳鸣、听力减退、耳聋。新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素应避免与有耳毒性的高效利尿药（速尿、利尿酸）合用。肾功能不全者尤应注意。2.肾毒性可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症。由于主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。常用剂量下，各药肾损害发生率为：新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞链霉素＞奈替米星忌与肾毒性药物合用。3.神经肌肉阻断作用（箭毒样反应）对神经肌肉传导阻滞，严重者可发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。忌与全身麻醉剂或肌肉松弛剂合用机制：氨基苷类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止ACh释放。治疗：用钙剂或新斯的明4.过敏反应皮疹、发热、荨麻疹、血管神经性水肿等，偶可引起过敏性休克，尤其是链霉素。发生率虽低，但死亡率高，肾上腺素抢救效果不好，临床上首选葡萄糖酸钙静脉注射抢救，效果较好。二、常用药物链霉素streptomycin[临床应用]①鼠疫和兔热病（首选）；②结核病早期治疗；③与其他抗菌药合用；庆大霉素取代其与青霉素合用治疗心内膜炎过敏性休克发生率低但死亡率高，急性毒性可用钙剂治疗。庆大霉素gentamicin用于治疗铜绿假单胞菌、肠杆菌科、肺炎杆菌及沙雷菌属引起的泌尿道感染、菌血症、烧伤感染、骨髓炎、肺炎（与β-内酰胺类合用）、腹膜炎和耳炎等；与青霉素合用治疗肠球菌性心内膜炎口服可用于肠道感染或肠道手术前准备；局部用于皮肤感染。注意：与青霉素混合时体外灭活，不能同时将两种药液混合注射或滴注。抗铜绿假单孢菌的作用较庆大霉素强，通常与抗铜绿假单孢菌的青霉素、氨曲南或头孢他啶合用。阿米卡星抗菌谱为本类最宽者，对结核分枝杆菌有效；奈替米星的耳、肾毒性在同类中最低。两者都对多种细菌产生的钝化酶稳定。妥布霉素阿米卡星和奈替米星卡那霉素抗菌谱窄用于治疗结核病；口服辅助治疗肝昏迷。新霉素广谱，局部用于敏感菌引起的各种皮肤和粘膜感染，口服可用于肠道感染及肠道消毒，不能肌注。大观霉素用于无并发症的淋病，仅用于一线药物耐药时。第二节多粘菌素类多粘菌素B与粘菌素（多粘菌素E）为多粘杆菌和粘杆菌培养液中提取的多肽类抗生素，为阳离子型表面活性剂。机制：其所含的亲水基团和亲脂基团与细胞膜作用，破坏细菌的细胞外膜的脂质双层结构，使通透性增加，菌体重要成分漏出而使细菌死亡。抗菌谱主要对铜绿假单孢菌等某些G—菌有效。对繁殖期及静止期的细菌都有效。用途局部外用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤、粘膜及烧伤感染。e