5第八章 镇痛药

第八章镇痛药(Analgesics)2疼痛概述疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。3是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioidagents）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcoticanalgesics）。镇痛药4镇痛药的分类•按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。•按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。5受体的激动和拮抗剂•受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。•受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。6阿片受体分型及其效应m、k、d、m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾k：镇痛、镇静，略烦躁d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。主要内容：第一节吗啡及其衍生物第二节合成镇痛药第三节阿片受体和阿片样物质（自）8罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。第一节吗啡及其衍生物9•天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。•B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。•吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。盐酸吗啡MorphinehydrochlorideMorphine的机制•Morphine是m、k、d三种受体的激动剂•作用强度–mkdOOHNHO11吗啡的性质：（1）化学性质吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈碱性；－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐12OHOOHN[O]OOHHONOHOOHN+OHOOHNO吗啡伪吗啡N-氧化吗啡（2）稳定性a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。吗啡的性质：13（2）稳定性b.吗啡的稳定性受pH和温度影响pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。吗啡的性质：14吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。吗啡的性质：15•吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。•为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。•不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。•需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。吗啡的性质：16吗啡结构改造•克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O17吗啡分子的结构修饰18C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（Codeine）19C6-OH的改造20将吗啡的N-CH3用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。将吗啡的N-CH3用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。17位结构修饰21羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。17位结构修饰22吗啡类药物的构效关系NR3OR1OOR21234567891011121314EH酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团基本药效团双键可被还原，活性和成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂ABCD23第二节、合成镇痛药1.哌啶类2.氨基酮类3.苯吗喃类4.其他合成镇痛药物24盐酸哌替啶PethidineHydrochloride虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。1.哌啶类盐酸哌替啶结构特点•相当于MorphineA、D环类似物OOHNHOADNOO盐酸哌替啶发现•本品不是从吗啡的结构简化来的，开始是作阿托品样药物研究（解痉）•发现较强的镇痛作用•1939年作镇痛药引入临床NOO.HCl27•又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。•临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。盐酸哌替啶临床应用NOO.HCl28哌替啶进行结构改造：N-取代基对活性影响不大.HCl4NOO29将羰基和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：NOO.HCl哌替啶30短效脂溶性药物，用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短31第二节、合成镇痛药1.哌啶类2.氨基酮类（开链类）3.苯吗喃类4.其他合成镇痛药物NO.HCl322.氨基酮类（开链类）芴NOO.HClNO.HCl哌替啶33m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。•镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。•作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐NO.HCl34其他开链的镇痛药物盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；左旋体用作镇咳药物。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。NO.HCl35第二节、合成镇痛药1.哌啶类2.氨基酮类（开链类）3.苯吗喃类4.其他合成镇痛药物NO.HCl363.苯吗喃类（吗啡喃类）6,7-苯并吗喃弱镇痛美他佐辛37吗啡结构中去掉4,5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。说明吗啡E环对活性无影响。38NHO(CH2)3CH3CH3COFNHOCH2CH2C6H5CH3CH3非那佐辛氟痛新PhenazocinefluopentazocineNH2CH3HO成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。地佐辛Dezocine3.苯吗喃类（吗啡喃类）39喷他佐辛（Pentazocine）混合的激动－拮抗剂•作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；•镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。3.苯吗喃类（吗啡喃类）40镇痛药的构象NHO喷他佐辛NOO哌替啶NHOOOH吗啡NO美沙酮41Morphine类似物的结构特征•平坦的芳环•碱性中心–碱性中心和平坦结构在同一平面上•有哌啶类的空间结构–烃基突出于平面的前方。NOO+HNHOOOH吗啡42三点结合的受体图象阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应平坦的芳环