生物化学-糖代谢2

第四章糖代谢MetabolismofCarbohydrates概论糖的无氧氧化糖的有氧氧化葡萄糖的其他代谢途径糖原的合成与分解糖异生其他单糖的代谢血糖及其调节学习内容本次课的学习重点三羧酸循环的概念、限速步骤的反应物、产物及限速酶糖有氧氧化的产能计算及生理意义磷酸戊糖途径的调节及生理意义糖原合成及分解的调节第三节糖的有氧氧化AerobicOxidationofCarbohydrate概念：葡萄糖在有氧条件下，彻底氧化生成CO2和H2O并释放能量的过程。胞液、线粒体糖的有氧氧化(aerobicoxidation)糖酵解糖有氧氧化分四阶段第一阶段：糖酵解途径第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧第三阶段：三羧酸循环G（Gn）丙酮酸乙酰CoACO2NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPTAC循环胞液线粒体第四阶段：氧化磷酸化O2葡萄糖丙酮酸乳酸O2线粒体无氧分解(糖酵解)有氧氧化糖酵解途径CO2+H2O乙酰CoA葡萄糖＋2Pi＋2ADP＋2NAD+2丙酮酸＋2ATP＋2NADH＋2H+＋2H2O（一）糖酵解途径净生成2ATP,2NADH胞液丙酮酸脱氢酶复合体的组成E1：丙酮酸脱氢酶E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶HSCoANAD+TPP硫辛酸（)HSCoAFAD,NAD+SSL酶辅酶（二）丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶ACO2CoASHNAD+NADH+H+5.NADH+H+的生成1.-羟乙基-TPP的生成2.乙酰硫辛酰胺的生成3.乙酰CoA的生成4.硫辛酰胺的生成2丙酮酸+2NAD++2HSCoA2乙酰CoA+2NADH+2H++2CO2丙酮酸脱氢酶复合体净生成2NADH线粒体三羧酸循环(TricarboxylicAcidCycle,TAC)也称为柠檬酸循环，这是因为循环反应中的第一个中间产物是一个含三个羧基的柠檬酸。由于Krebs正式提出了三羧酸循环的学说，故此循环又称为Krebs循环，它由一连串反应组成。概述反应部位：线粒体（三）三羧酸循环/柠檬酸循环/Krebs循环tricarboxylicacidcycle,TAC)第一个中间产物含有三个羧基——柠檬酸线粒体（1）柠檬酸的形成（2）异柠檬酸的形成（3）第一次氧化脱羧：形成α-酮戊二酸（4）第二次氧化脱羧：形成琥珀酰CoA（5）底物水平磷酸化：琥珀酸（6）琥珀酸脱氢生成延胡索酸（7）延胡索酸加水生成苹果酸（8）苹果酸脱氢生成草酰乙酸脱氢脱羧ATP限速八步反应柠檬酸合成酶乙酰辅酶A草酰乙酸柠檬酸顺乌头酸酶顺乌头酸酶顺乌头酸缩合脱水水合异柠檬酸*异柠檬酸脱氢酶氧化脱羧a-酮戊二酸脱氢酶系a-酮戊二酸CO2琥珀酰辅酶A氧化脱羧琥珀酰辅酶A合成酶底物水平磷酸化脱氢琥珀酸脱氢酶延胡索酸水合延胡索酸酶苹果酸苹果酸脱氢酶脱氢CO22次脱羧(C来自草酰乙酸)1次底物水平磷酸化4次脱氢中间产物不消耗特点CO2CO2乙酰CoA＋3NAD+＋FAD＋GDP＋Pi＋2H2O2CO2＋3NADH＋3H+＋FADH2＋GTP(ATP)＋HSCoA净生成ATP,3NADH，FADH2总反应式TAC的生理意义三大营养物分解代谢的最终共同途径(能量代谢角度)糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢的枢纽(物质转变角度)乙酰CoA糖分解代谢部分aa分解代谢脂分解代谢氨基酸、糖及脂肪代谢的联系琥珀酰CoA延胡索酸草酰乙酸α-酮戊二酸柠檬酸乙酰CoA丙酮酸PEP磷酸丙糖葡萄糖或糖原α-磷酸甘油脂肪酸脂肪甘油三酯乙酰乙酰CoA酮体丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸异亮氨酸亮氨酸色氨酸天冬氨酸天冬酰胺苯丙氨酸酪氨酸异亮氨酸蛋氨酸丝氨酸苏氨酸缬氨酸亮氨酸赖氨酸酪氨酸色氨酸苯丙氨酸谷氨酸精氨酸谷氨酰胺组氨酸缬氨酸CO2CO2TAC糖氨基酸2丙酮酸＋2ATP＋2NADH葡萄糖1.2丙酮酸2.2乙酰CoA＋2NADH3.2乙酰CoA4CO2＋2ATP＋6NADH＋2FADH2糖有氧氧化的产能分析胞浆线粒体2ATP2ATP2NADH8NADH2FADH2底物水平磷酸化氧化磷酸化(呼吸链)胞液糖酵解途径氧化脱羧三羧酸循环呼吸链2NADH2ATP2NADH6NADH2ATP2FADH2线粒体旧书：3×ATP旧书：2×ATPNADHFADH2线粒体胞液新书：2.5×ATP新书：1.5×ATPNADHa-磷酸甘油穿梭苹果酸-天冬氨酸穿梭1分子葡萄糖有氧氧化产生30或32ATP胞浆线粒体2ATP2ATP2NADH8NADH2FADH220ATP3ATP3或5ATP1分子乙酰CoA彻底氧化产生?ATP1葡萄糖无O2有O22ATP30/32ATP无氧分解、有氧氧化的产能比较糖有氧氧化是机体获得ATP的主要方式有氧氧化的调节特点⑴有氧氧化的调节通过对关键酶活性的调节实现别构调节ATP/ADP比例；反应物；产物共价调节激素-激酶-关键酶的磷酸化⑵上下游反应之间相互协调柠檬酸对6-磷酸果糖激酶-1的反馈抑制糖有氧氧化调节特点关键酶①酵解途径：②丙酮酸的氧化脱羧：丙酮酸脱氢酶复合体③三羧酸循环：己糖激酶丙酮酸激酶6-磷酸果糖激酶-1柠檬酸合酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体异柠檬酸脱氢酶糖有氧氧化关键酶的调节酵解途径的调节三个限速酶的调节己糖激酶胰岛素AMP长链脂酰6-磷酸葡萄糖ATPATP/ADP激活抑制总效应丙酮酸激酶ATP1,6-二磷酸果糖磷酸化失活共价修饰磷酸果糖激酶柠檬酸别构调节别构抑制剂：乙酰CoA；NADH；ATP别构激活剂：AMP；ADP；NAD+丙酮酸脱氢酶复合体的调节共价修饰调节乙酰CoA柠檬酸草酰乙酸琥珀酰CoAα-酮戊二酸异柠檬酸苹果酸NADHFADH2GTPATP异柠檬酸脱氢酶柠檬酸合酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体–ATP+ADPADP+ATP–柠檬酸琥珀酰CoANADH–琥珀酰CoANADH+Ca2+Ca2+①ATP、ADP的影响②产物堆积引起抑制③循环中后续反应中间产物别位反馈抑制前面反应中的酶④Ca2+可激活许多酶三羧酸循环的调节巴斯德效应糖有氧氧化糖酵解葡萄糖丙酮酸胞浆线粒体2NADH三羧酸循环丙酮酸乙酰CoACO2H++eO2O2H2O缺氧乳酸瓦尔堡(Warburg)效应德国生理学家Otto.Warburg(1883～1970)1931癌症成因氧充足时：糖酵解增强、有氧氧化减弱Nature.2008Mar13;452(7184):230-3.TheM2spliceisoformofpyruvatekinaseisimportantforcancermetabolismandtumourgrowth.肿瘤治疗策略：shutofftheenergysupply?CancerCell.2006Jun;9(6):425-34.AttenuationofLDH-Aexpressionuncoversalinkbetweenglycolysis,mitochondrialphysiology,andtumormaintenance.1.肿瘤细胞下调LDH-A(乳酸脱氢酶)时，生长速度降低约100倍。2.将LDH-A(+)癌细胞、LDH-A(-)癌细胞移植到小鼠：LDH-A(-)的肿瘤生长很慢；LDH-A(-)小鼠的存活时间比LDH-A(+)小鼠长2.5倍。第四节磷酸戊糖途径(pentosephosphatepathway)胞液葡萄糖丙酮酸酵解途径磷酸戊糖途径特点两个反应阶段：(1)氧化反应己糖戊糖(2)基团转移戊糖己糖3,4,5,6,7C1.氧化反应己糖戊糖NADPH磷酸核糖NADPHG-6-P脱氢酶2.基团转移2己糖3戊糖1丙糖葡萄糖①6－磷酸葡萄糖6－磷酸果糖②③1,6－二磷酸果糖2分子3－磷酸甘油醛④磷酸二羟丙酮⑤⑥2分子1,3－二磷酸甘油酸⑦2分子3－磷酸甘油酸2分子2－磷酸甘油酸⑧2分子磷酸烯醇式丙酮酸⑨2分子丙酮酸⑩磷酸戊糖旁路NADPH磷酸核糖生理意义提供磷酸核糖(核酸原料)脂类合成的供氢体GSH的还原性(红细胞)肝的生物转化提供NADPH蚕豆病(favism)食用蚕豆或接触蚕豆花粉急性溶血性贫血G-6-P脱氢酶遗传缺陷强氧化剂第五节糖原的合成与分解糖原脂肪乳酸为肌肉收缩供能维持血糖水平(短期)葡萄糖直接肝糖原肌糖原葡萄糖糖原的合成与分解概貌一．糖原的合成耗能、活化G-1-PUDPG活化形式HOHHHHHOHOHOHOOCH2PHOHHHHHOHOHOHOOCH2PP~尿苷UTPGG-6-PG-1-PUDPGATPUTP每增加1个葡萄糖单位消耗2分子ATPG(n+1)直G(n+1)支糖原合酶UDP分支酶(branchingenzyme)α-1,4-糖苷键糖原合成酶α-1,6-糖苷键糖原G-6-P葡萄糖G-1-P乳酸(肝)丙酮酸磷酸戊糖途径TAC乙酰CoA二、糖原的分解糖原磷酸化酶G-6-P酶(肌)脱支酶(debranchingenzyme)①转移酶活性②α-1,6糖苷酶活性糖原磷酸化酶葡萄糖①6－磷酸葡萄糖6－磷酸果糖②③2分子丙酮酸G-6-P酶(肝)UDPG焦磷酸化酶UTPUDPGPPi糖原磷酸化酶PiGn脱支酶糖原合成酶Gn+1UDPGn分支酶糖原G-6-P磷酸葡萄糖变位酶G-1-P概貌2分子乳酸肾上腺素磷酸化糖原分解糖原合成血糖stress三、糖原合成与分解的调节分解合成共价修饰(磷酸化与脱磷酸化)四．糖原累积症(Glycogenstoragedisease,GSD)缺乏糖原代谢的酶类病例：8岁女孩，出生一年后被诊断为“肝糖原累积症”。一种先天性糖原代谢异常的隐性遗传病，患儿因大量糖原蓄积肝脏，导致肝功能受损。随着年龄的增长，发育迟缓，身材矮小体力差。进行肝移植是惟一的生存希望。她的哥哥因患这种病10岁夭折。糖原蓄积