话说左右半结直肠癌

2016ASCO结直肠癌新进展——话说左右半结直肠癌主要内容•左右半结直肠癌之间的不同•左右半结直肠癌的分子机制差别•肿瘤部位对临床治疗策略的影响对左右半结直肠癌区别的认识由来已久10080604020010896847260483624120无事件(%)右侧左侧部位左侧右侧例数(事件)732(550)293(242)中位(95%CI)33.3(1.32-1.82)19.4(16.7-23.6)P0.0001时间(月)HR(95%CI)1.55(1.32-1.82)2016ASCO——80405：不同部位CRC的总生存期（OS）14个月的巨大差异，拉大了左右半结直肠癌之间的鸿沟VenookA,etal.2016ASCOAbstract3504.2016ASCO#3504VenookA,etal.2016ASCOAbstract3504.西妥昔单抗贝伐珠单抗左侧右侧356(280)150(121)事件数中位(95%CI)24.2(17.9-30.3)31.4(28.3-33.6)HR(95%CI)1.32(1.05-1.65)P0.01左侧右侧376(270)143(121)事件数中位(95%CI)16.7(13.1-19.4)36.0(32.6-40.3)HR(95%CI)1.87(1.48-2.32)P0.000110080604020003672108时间(月)无事件(%)右侧左侧10080604020096847260483624120右侧左侧无事件(%)时间(月)2016ASCO——80405左、右半CRC对靶向药物的疗效有显著差别对左右半结直肠癌之间的再认识推向了高潮2016ASCO#3504左右半结直肠癌的差别：方方面面右半及左半肠癌的临床特征区别LeeGH，etal.EurJSurgOncol2015；41:300-308SEER数据库提示CRC的预后：左半好于右半III期患者PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting（abstract3505)2016ASCO#3505SEER数据库提示CRC的预后：左半好于右半IV期患者PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting（abstract3505)2016ASCO#3505晚期结直肠癌：单纯化疗年代左右半之间OS的差异•ModestDP,etal.AnticancerDrugs.2014;25(2):212-218.FIRE-18.2月左半好于右半FIRE-110080604020010896847260483624120无事件(%)右侧左侧部位左侧右侧例数(事件)732(550)293(242)中位(95%CI)33.3(1.32-1.82)19.4(16.7-23.6)P0.0001时间(月)HR(95%CI)1.55(1.32-1.82)VenookA,etal.2016ASCOAbstract3504.2016ASCO#35042016ASCO—80405:晚期肠癌靶向治疗时代左右半之间OS的差别扩大左半好于右半，14个月CALGB80405&FIRE-3不同部位对靶向药物疗效的影响CALGB80405&FIRE-3不同部位对靶向药物疗效的影响•无论西妥昔单抗还是贝伐单抗治疗，左半的OS右半•西妥昔单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS差异达到了20个月•贝伐单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS的差异为5-7.2个月•最好的OS：左半结肠西妥昔单抗36个月•最差的OS：右半结肠西妥昔单抗，只有16-18个月CALGB80405&FIRE-3不同部位对靶向药物疗效的影响•左半结肠：西妥昔单抗疗效贝伐单抗•右半结肠：贝伐单抗疗效西妥昔单抗80405和FIRE3带来的思索•为什么存在这样的差别?•右半结肠癌如何提高疗效？右半结肠西妥昔单抗治疗的OS只有16-18个月，贝伐单抗治疗为24个月左右部位是表象，分子分型的区别才是本质•1.BettingtonM,etal.Histopathology.2013;62(3):367-386.•2.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.•3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-308.左右半结肠癌的分子突变事件不同右半结肠癌特殊的分子事件多与预后不良相关PresentedByMichaelLeeat2016ASCOAnnualMeeting除KRAS以外，哪些分子特征与右半结肠癌EGFR疗效差相关？LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.2016ASCO#3506mCRC的分子特征vs原发部位vs抗EGFR疗效之间的关联198例KRAS野生型患者的基因分布特征LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.基线特征总体(n=198)中位年龄(岁)58男性(%)61%白人(%)80%右侧(%)32%MSI-H7%CIMP-H26%BRAF突变18%NRAS突变13%PIK3CA突变16%100500050100150时间(月)OS(%)左侧(n=135)右侧(n=63)HR1.45(1.04-2.01)P=0.028右侧肿瘤与OS劣效相关2016ASCO#3506KRAS野生型（n=198）的左、右半结直肠癌的基因分布特征CIMP:甲基化LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.右侧n=63(32%)左侧n=135(68%)ORP中位年龄，岁62(30-81)56(24-76)1.05(1.02-1.08)0.001男性37/63(58.7%)84/135(62.2%)0.64白人55/63(87.3%)103/135(76.3%)0.09MSI-高表达5/31(16.1%)2/71(2.8%)6.63(1.21-36.3)0.026PIK3CA突变7/51(13.7%)19/112(17.0%)0.65BRAF突变22/61(36.1%)12/116(10.3%)5.45(2.47-12.0)0.00003NRAS突变7/50(14.0%)14/107(13.1%)1.00CIMP-高表达24/63(38.1%)28/135(20.7%)2.35(1.22-4.54)0.0152016ASCO#3506与EGFR单抗疗效相关的生物学特征（n=167）LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.10050001020301005000102030时间(月)PFS(%)时间(月)左侧(n=118)：6.5月右侧(n=43)：4.7月HR1.56(1.01-2.41)P=0.040BRAFWT(n=132)6.5月BRAFMT(n=26)2.8月HR2.14(1.26-3.65)P=0.004PFS(%)10050001020301005000102030时间(月)时间(月)低(n=123)：6.5月高(n=44)：4.0月HR2.38(1.47-3.85)P=0.0006NRASWT(n=109)7.2月NRASMT(n=19)4.4月HR2.12(1.23-3.65)P=0.0036PFS(%)PFS(%)右侧BRAFNRASCIMP-HmPFS(抗EGFR)mPFS(抗EGFR)mPFS(抗EGFR)mPFS(抗EGFR)2016ASCO#3506•右侧肿瘤更多地与以下因素有关：BRAF突变高甲基化独特的基因表达模式：分子亚型（CMS）1&3•一定程度上解释了右侧肿瘤对抗EGFR转归的影响左侧右侧BRAF突变CIMP-HMSI-H以上都不是LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.BEYONDTHESE……?右侧原发肿瘤具有更多的与EGFR疗效不佳相关的基因学特征2016ASCO#3506HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差RaghavKPS,etal.2016ASCOAbstract3517.2016ASCO#3517小结•CRC的原发部位是重要的预后因素，左半好于右半•左半结肠癌从EGFR单抗中的获益最大，而右半获益较小•右半结肠从贝伐单抗的获益较EGFR单抗大•分子表达的差异是导致疗效差异的本质原因•EGFR单抗的疗效相关因子还包括BRAF，HER-2，CIMPBEYONDBRAF,CIMP,HER-2,还有……？这些新数据，对我们的治疗策略产生什么影响？患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015年ESMO指南——个体化决策路径患者状态目标导向基因驱动治疗策略患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015年ESMO指南需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015年ESMO指南需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？生物标志物导向+生物学行为导向？RAS野生型左半结肠癌一定选择EGFR单抗吗？RAS野生型右半结肠癌只能选择贝伐珠单抗吗？CRCSC肠癌四大亚型•通过对总共4562例肠癌样本基因表达检测及分析汇总，CRCSC总结肠癌四大亚型：MSI免疫型、经典型、代谢型、间质型RodrigoDienstmann,etal.2014ASCO左、右半结直肠癌的基因型交叉存在LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.2016ASCO#3506左半结直肠癌也有BRAF样亚型•根据不同基因表达：近段结肠癌与远段BRAFmutant-like结肠癌较远段、非BRAFmutant-like结肠癌对抗EGFR治疗不敏感左、右半结直肠癌均可能存在HER-2扩增，左半更著推论•右半结肠癌，RAS/RAFWT,HER-2-，CIMP低，仍然可能从EGFR单抗中获益•左半结肠癌，即使，RAS/RAFWT,但HER-2+，CIMP高，EGFR单抗仍然可能无效除了RAS以外，还应扩大检测其