中医动物模型与自然疾病的相似关系

中医动物模型与自然疾病的相似关系陈小野中医动物模型与人类在自然条件下的疾病是否相似，怎样相似，是这项工作中最引起争议的问题。有人因此而否定中医模型工作。所以，有必要对此问题进行理论性探讨和阐述，明确中医动物模型工作在中医学研究中的地位。本文涉及的范围实际上包括整个医学，不只限于中医，因为西医动物模型工作也有同样未解决的问题。另外，如果用医学动物实验来代替动物模型，用自然状况（包括健康与疾病）来代替自然疾病，在本文中也无原则性区别。一、相似关系的结构及中医动物模型工作的地位动物模型是自然疾病的映射，可表示为：Y＝f(x)Y:动物模型x:自然疾病f:函数关系实际上，在二者之间还有一个中介，即人体实验。它与自然疾病的观察和调查一样，都以人为疾病主体；又与动物模型一样，以受控实验作为疾病研究的手段。医学研究方法即由上述三者组成。从逻辑上讲，医学研究先是进行自然疾病的观察与调查，然后转向人体实验。这个转变是因为受控实验能随意暴露所需因素，使本质易于呈现，也即认识论上的抽象化过程；然后又转向动物实验，这主要是基于人道主义考虑，因为广义上一切实验都是损伤性的或有害的，不宜以人体作为受试对象（本文略去经济和技术因素）。这是人体实验和动物模型工作的必要性。人道主义抽象化动物模型←────人体实验←───自然疾病观察与调查从可行性来说，则要从动物实验模型与人体实验、人体实验与自然疾病观察调查的相似关系进行考察，即公式中的f。我们发现，相似关系有相同和相异两种，而相异又可分为可变换相异和不可变换相异。对具有相同和可变换相异的关系者，可用动物模型代替人体实验，用人体实验代替自然疾病观察调查，对不可变换关系则不能代替（表1）。表1医学研究方法的相似关系及选择───────────────────────────────研究方法动物模型────人体实验────自然疾病观察调查───────────────────────────────┌不可变─→选择人┌不可变─→选择自然疾病│换相异体实验│换相异观察调查相似关系┌相异│┌相异│及研究方││可变换││可变换法选择│└相异┐─→选择动│└相异┐─→选择人体实验└相同───┘物模型└相同───┘──────────────────────────────所以，动物模型（人体实验）的地位就是：在具有相同和可变换相异关系的前提下，能满足人道主义（抽象化）的要求，代替人体实验（自然疾病观察调查）。作为一个动物模型或人体实验的研究者来说，他的全部任务就是：①尽量利用相同关系；②在相异关系中发现和利用可变换者；③以人体实验或自然疾病观察调查作为最终检验标准。下面我们将跨越人体实验阶段，直接讨论动物模型与人类疾病的相似关系，特别是可变换相异的变换规则。这种关系实际上包含两个层次：动物与人，实验与观察。1.相同：例如狗、兔、鼠、猴与人同是哺乳动物；用二乙基亚硝胺诱发肝癌动物模型与人的病因相同【1】；用木糖吸收试验测定脾虚动物消化机能与临床方法一致【2】。等等。2.可变换相异：即表面相异而通过一定的变换规则可变为相同者，其特点是变换规则的可发现性。例见后述。3.不可变换相异：未发现变换规则的相异。如大鼠没有胆囊；家兔是草食动物，消化系统与人相去甚远【3】；又如大鼠对巴豆不敏感，而人服用少量即致腹泻；还有其它各种临床重复不出的实验。不可变换相异会随着变换规则的不断发现而减少，但它总是存在着，所以自然疾病观察调查作为最终检验手段是不可少的。二、中医动物模型与自然疾病的可变换相异的变换规则寻找变换规则是最令人感兴趣的，人们在动物模型实践中不自觉地应用各种规则，这些规则一经为我们认识，就能为我们理解和创造模型提供有力的依据。以下是作者总结的若干变换规则。1.抽象变换则：即在人类自然疾病的诸多因素中剔去非本质因素，只留下本质性因素。其优点是能抓住主要矛盾，并在统计处理时减少数据离散度。例如，人是通过饮水、进食蔬菜、咸菜等方式摄入过量亚硝胺而致癌的，而动物癌瘤模型则去除饮水、进食蔬菜、咸菜等方式，直接用亚硝胺化合物给药。人通过过食肉类、鸡蛋而致血胆固醇升高，动物高脂血症模型则直接用胆固醇制剂口服或静崐注。人的劳倦有多种具体劳动生产形式，如驾车、割稻、纺织等。用劳倦方法建立脾虚证模型则去除这些形式，用单纯的跑步代替【4】。临床病人过服肾上腺皮质激素而致肾上腺皮质功能减退（肾阳虚）也是因为多种慢性疾患如肾炎、哮喘、系统性红斑狼疮等。但动物模型上用皮质素建立肾阳虚模型却没有必要同时复制出这些慢性疾患。抽象变换则的弱点是有时非本质因素与本质因素不易区分。2.分析变换则：即在人类自然疾病的诸多本质因素中只变动、研究某一因素。这从消极方面说是因多因素试验不易设计、处理，从积极方面说能使我们对某一因素了解得详尽、透彻。人类动脉粥样硬化的病因除食用高胆固醇膳食外，还有理化损伤（如吸烟）、免疫反应等因素，而食饵性动物动脉粥样硬化模型只模拟前一因素；肺气肿患者的发病也有多种机理，用木瓜蛋白酶制造动物模型只模拟蛋白酶破坏肺组织，但对遗传因素等机理未能模拟。用皮质素造成的肾虚模型以肾上腺皮质功能低下为主要病理，用甲状腺切除造成的则以甲状腺功能减退为主，用羟基脲造成的则以蛋白质合成障碍为主，而临床肾虚病人是三者并存的。又如：利血平脾虚模型也只是模拟了脾虚病人副交感神经功能低下这一方面的病理。分析变换则在诸因素的联系是非线性时，其结果常带片面性。3.求果变换则：即只模拟自然疾病的某一现象，但如何造成这一现象却采取了与临床不同的方法。这是因为现象与原因的联系往往不是单一的、封闭的。而且当临床某些现象很清楚，而其原因却很模糊时（如中医常常只能审证求因），用这种方法往往效果确实，操作简单。心肌梗塞临床上由冠状动脉粥样硬化进而阻塞引起，但在动物模型上则用结扎冠脉或套置纤维素环的方法来阻塞冠脉。同样，肺动脉高压临床由肺气肿或左心衰竭引起，动物模型则用在静脉内置入微玻璃球的方法来代替。临床上血瘀证有微循环障碍的病理，但用高分子右旋醣酐写复制微循环障碍却非血瘀证的传统病因。用人工高位小肠侧瘘造阴虚模型也是如此【5】。求果变换则的问题在于：不同原因造成的相同结果有时只是表面相同，而有实质差异。4.典型变换则：即只模拟自然疾病的特征值，如统计学的极值、均数、众数、中位数等，而不必模拟其总体分布。因为这些特征值的性质保证了它们有较强的代表性。药理实验常测定药物的致死量，再由之推测人体的安全剂量，这里致死量就是极大值；对动物模型是否成功的检测指标也是采用自然疾病的众数。如对心肌梗塞模型常检验其心电图T波是否低平，因为临床心肌梗塞患者基本上都出现这个指标。中医动物模型的治疗反证喜欢用经典方药，如脾气虚的四君子汤、肾阴虚的六味地黄汤、血瘀的丹参等。虽然临床上应用的多是它们的加减方，但它们可被看成是均数或中位数，加减则是围绕它们的上下波动。丹参可看成是众数，因为临床治疗血瘀其使用频率较高。从而使反证结果有较强的说服力。又如纳呆、便溏是临床脾虚证各种症状中的众数（出现频率高）。又是其他虚证症状中的非众数（出现频率低），所以脾虚动物造模时也给予这两个症状很大的注意。典型变换则的缺点是典型本身的代表性并非绝对的。5.生理推测病理变换则：即将在健康动物体上得出的结果推衍于人的病理状况。此法的优点是省略了动物模型的制作过程，使实验变得简便。应用此变换则主要在两个方面，一是对健康动物进行各种生理、生化、免疫、病理测定，再由此推想在病理情况下会怎样变化；一是在健康动物身上做各种药理实验，比如新剂型的刺激性、过敏性试验，推测用于患者后的情况。许多中药药理研究属于这一类，如杜仲用于健康猫有降压作用，临床治疗高血压病也能降压【6】。茜草能缩短正常家兔凝血时间，临床也用它来治疗出血【6】。生理推测病理变换则在生理与病理之间是非线性关系时（如某些中药具有适应原样作用，仅在病理情况下起作用）推测失效。6.相关简化变换则：即自然疾病有数个相关性较强的因素，在动物模型上将其简化为一个因素。因为有此一个因素，其它因素的情况也就能推出，不简化的话就成了冗余信息。其优点是节约。肝损害时，血清山梨醇脱氢酶、异枸椽酸脱氢酶、1-磷酸果糖醛缩酶等多种酶均升高，所以测定肝癌动物模型肝损害情况时，了解其中一个指标的情况也就知道了其它指标的情况；同样，血清胆固醇水平和肝胆固醇含量间呈平行关系，故造高脂动物模型时测定其一即可。胃蛋白酶原进入血液量与胃粘膜分泌游离盐酸的速率大致平行，所以单纯测定大黄脾虚模型血清胃蛋白酶活性也就可同时代表胃分泌盐酸的情况【7】。又如高分子右旋醣酐所致血瘀病理是全身性的，所以单纯观测动物外周微循环情况也就可以了解诸多内脏的微循环情况。相关简化变换则的应用错误是误认或夸大了各因素间的相关性。7.线性近似简化变换则：即自然疾病中的许多非线性情况，在动物模型中用线性近似来进行简化。这样可减少实验难度。对动物模型各种指标的观察往往只能间断进行，在绘线图时我们就只能假设两点间的变化是线性的，从而用直线连接两点；有时有的数据有曲线倾向，但限于计算只能对其做直线回归处理而不做曲线回归，这也是线性近似法。脾虚病人虚的程度与体重降低程度并非严格线性相关（脾阳虚时可致显性或隐性水肿，体重反而增加），但脾虚模型上却将其作为线性关系，用体重来衡量脾虚情况；对体温与阳虚程度，免疫机能与脾虚程度关系的处理也常如此。线性近似简化变换则的应用需慎重，有些非线性关系是不能用线性来近似的。8.非恒定推测恒定变换则：即指自然疾病的许多病理是较稳定的或非治不愈的，而在相应的动物模型上却常能很快自愈。制作这种模型的理论依据是不恒定病理与恒定病理无质的差别，仅有量的不同。此变换则使许多模型易于制造。乌头碱诱发的心律失常模型、腺苷所致的房室传导阻滞模型，均在停药后能很快自动复原，而临床并非如此。利血平、大黄、饥饿等方法造成的脾虚模型以及用甲状腺素、肾上腺皮质激素造成的肾虚模型也常有自愈情况，或者服药组与自然恢复组恢复速度无明显区别，与临床显然不同。非恒定推测恒定变换则对恒定与否能影响病理本质者不适用，对研究药理也崐不利。9.相对量变换则：即动物与人的许多量多绝对数量来看是差别很大的，若用相对数量来看则就有可比性。把人体用药量与动物用药量直接比较是不科学的，因为动物及人对药物的耐受性是相对于它们的体表面积的；再如动物许多指标的正常值与人不同，评价其变化不能用人类的标准。中医虚证动物模型的制造要求慢性实验，这里的慢性当然不能用人得病和恢复的天数来衡量，而应考虑动物寿命比人短得多，得病和恢复天数也可相应减少。抗衰老中药实验挑选老年大鼠，2.5～3岁就可以，因大鼠寿命仅3～3.5岁.相对量变换则在以什么为相对标准时要有科学依据，如过去曾认为体重是用药量的标准，现在才改为按体表面积计算用药量。10.进化变换则：即模型动物和人处于生物进化树的不同层次上，从低级层次到高级层次有一定的进化规律，动物模型应将自然疾病参照这些规律进行变换。例如，人的盲肠和胸腺萎缩，高级神经系统发达，使用第二信号系统，直立行走等，这些均与动物不同，制作动物模型时就要考虑这些规律作适当的变通，人的社会性更是应该考虑的。无脊椎动物没有免疫球蛋白，对抗原物质主要表现为吞噬及炎症反应，鱼类有IgM；两栖类有IgM，IgG；家兔有IgM，IgG及IgA；人类有IgM，IgG，IgA，IgD，IgE【8】与人比较，动物没有高级和完善的情绪活动，人因抑郁或恼怒可致肝气郁结，继而引起血瘀证，但要让动物抑郁或恼怒而致血瘀是困难的。经研究发现人在暴怒时体内分泌大量肾上腺素，于是就给大鼠注射大量肾上腺素代替恼怒形成血瘀模型；又如，除灵长目外，其它动物都没有月经，如需做与天癸有关的模型，可根据它们的性周期进行。进化变换则运用时要注意：并非人和动物的一切差别都是进化造成的。三、剖析一种中医动物模型与自然疾病的相似关系在一种动物模型里，常常揉合着上述种种相似关系，现举肾上腺皮质激素肾阳虚模型为例：相同：治疗时采用的肾气丸等与自然疾病治疗相同。抽象变换则：临床过用皮质素常因多种疾病，在模型中略