ARB与代谢综合征

ARB的抗代谢综合征作用≥1个以上心血管风险因素无额外心血管风险因素其他心血管风险因素腹型肥胖血脂紊乱代谢综合征糖尿病FraminghamOffspringStudy(menaged18-74)多数高血压患者并非单纯的高血压美国高血压学会高血压新定义2005高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征,由许多病因所致,造成结构和功能方面的改变,形成心脏及CV综合征高血压是以血压升高为主,并有多种代谢异常的一种综合征MichaelWeber中心性肥胖合并以下4项中的2项TG↑(150mg/dl)HDL↓(♂40♀50mg/dl)血压↑SBP130DBP85mmHg空腹血糖↑100mg/dl(5.6mmol/l)IDF代谢综合征新标准（2005）男性(cm)女性(cm)北美10294欧洲9480南亚9080中国9080日本8580代谢综合征人群心血管病死亡率增加LaickaHMetal.JAMA2002;288:2709-2716151050024681012随访(年)累计心血管死亡率(%)RR(95%Cl)3.55(1.98,6.43)有代谢综合征无代谢综合征代谢综合征的治疗高血压ACE抑制剂ARB高血脂PPAR激动剂他汀类空腹血糖升高二甲双哌片阿卡波糖PPAR激动剂阿司匹林戒烟AII对糖尿病的进展和相关并发症有紧密相关糖尿病Insulin-mediatedglucoseuptake肌肉脂肪细胞FFAInflammatoryAdipokines肝脏GlucoseproductionInsulinproduction粥样硬化CAD,Stroke,Peripheralvasculardisease糖尿病肾病Albuminexcretion糖尿病视网膜病VEGFneovascularizationDiastolicdysfunction,interstitialfibrosisheartfailure心肌病ADA(2004)指南推荐糖尿病患者应每年筛查微量白蛋白尿糖尿病高血压患者血压控制目标应低于130/80mmHgT1DM伴MAU或临床显性蛋白尿者，无论是否伴高血压，ACEI均能延缓糖尿病肾病的进展；伴高血压的T2DM合并MAU，ACEI及ARB均能延缓糖尿病肾病进展至临床显性蛋白尿伴高血压的T2DM若合并临床显性蛋白尿及肾功能不全(SCr1.5mg/dl即133mol/L)，ARB能延缓糖尿病肾病的进展ESC对糖尿病高血压患者的治疗建议2型糖尿病患者合并有高血压时，如果仅靠单药可以控制血压时首选ARB。JournalofHypertension，2003血管紧张素II激活作用炎症氧化血栓血管增生和重塑高血压PPAR受体ARB拮抗作用胆固醇转运ARBvsACEI阻断RAS系统血管紧张素原非ACE途径(例如:糜蛋白酶)•收缩血管•细胞生长•钠/水储留•交感神经激活肾素血管紧张素I血管紧张素IIACE咳嗽血管性水肿益处缓激肽非活性片段•扩张血管•抗增殖(激肽)醛固酮AT2AT1ACEIARB核心受体过氧化体增殖剂活化受体肾脏蛋白尿胰腺-细胞保护血管动脉硬化血压脂肪细胞炎性因子抗炎因子胰岛素作用下葡萄糖摄取，逆转代谢综合症PPAR对疾病多方面的影响降低血浆FFAARB化学结构苯并咪唑核亲脂性佷强比氯沙坦至少强5倍咪唑基奥美沙坦NNNOClOHCOOHNNONNNNHNNNNHNNNNHNNNNHNNOOOOOOOOOOCH3CH3CH2COCH2HyCHyCH2CH2CNNCOHNNNNHNNNNHOOC替米沙坦厄贝沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦活性代谢物是否否否是生物利用度(%)302560-8040-6015半衰期(h)6-96-911-15245-9食物影响CmaxCmax无Cmax无蛋白结合力(%)99.894-9790-9299.599清除途径胆道(%)6579809840肾脏(%)352120260ARB的药代动力学比较氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦替米沙坦坎地沙坦BurnierM.BloodPressure2001;10(Suppl1):6ARB替米沙坦PPAR激动剂吡格列酮OSNHOOHOOCNNNN过氧化体增殖剂活化受体---PPARPPAR属于核受体超家族,调控许多基因的表达PPAR激动剂关键靶基因表达DBDPPARDNA应答elements细胞质细胞核受体复合物RXR50100150200250300350400替米沙坦L不同ARB在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数)450500缬沙坦奥美沙坦氯沙坦氯沙坦代谢产物坎地沙坦厄贝沙坦2氯沙坦46810121416依普罗沙坦厄贝沙坦缬沙坦坎地沙坦替米沙坦活性倍数奥美沙坦5微克分子不同类型ARB对PPAR激活强度S.C.Bensonetal.,Hypertension,43:993-1002,2004替米沙坦激活PPAR靶基因最强基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR的ARBARB半衰期比较替米沙坦氯沙坦坎地沙坦缬沙坦奥美沙坦24296130510152025(hf)ARB替米沙坦高效紧密持续地抑制AT1受体对血管紧张素II反应率％时间（分钟）1008060402000102030200400600800100012001400安慰剂依贝沙坦0.3mg/kg依贝沙坦1.0mg/kg堪地沙坦0.3mg/kg替米沙坦0.3mg/kgMazzolaiLetalHypertension1999;33:850-5替米沙坦的药理学特点替米沙坦不仅是ARB，而且具有部分PPAR激动剂亲脂性佷强,比氯沙坦至少强5倍在体内的分布容积为ARB中最大者半衰期为ARBs中最长者，接近24小时拮抗AT1受体的作用强大,比氯沙坦强六倍ARBJNC-7,ESC/ESH和中国高血压指南确定的一线降压药ARB中替米沙坦的降压优势：强效、长效、平稳，有效控制血压晨峰Source:CircRes1983,53:96-104清晨6AM-9AM最危险的时刻高血压患者血压急速上升睡眠18:0022:0002:0006:0010:0014:0018016014012010080睡醒时间血压(mmHg)收缩压均值（SBP）舒张压均值（DBP）时间清晨血压高峰020406080100120140160180脑血管事件(每2h)05101520253035404550心肌梗死(每h)卒中(n=1,167)心梗(n=2,999)6:000:0012:0018:00Mulleretal.NEnglJMed1985;313:1315–1322Marleretal.Stroke1989;20:473–476时间血压晨峰现象心血管危险升高7580859095100105DBP(mmHg)替米沙坦对高EMBPS患者的疗效优于雷米普利替米沙坦降低血压晨峰(EMBPS)危险-14-12-10-8-6-4-20EMBPS的变化(DBPmmHg)高EMBPS患者(≥35mmHg)的变化血压晨峰(EMBPS)的定义01261823Dataonfile,BoehringerIngelheimGmbH醒时夜间低血压(NTL)清晨均值(EMM)清晨高峰=(EMM–NTL)******P=0.0001，与雷米普利相比时间雷米普利10mg替米沙坦80mg替米沙坦对清晨血压激增的疗效比较药物替米沙坦剂量替米沙坦优越性(mmHg)SBPDBPARBs氯沙坦50mg40mg4.25.1*氯沙坦50–100mg40–80mg2.1*1.5**缬沙坦160mg80mg2.3*1.8*缬沙坦160mg80mg2.0**1.8**CCB氨氯地平5–10mg†40–120mg3.93.4*ACEI培哚普利4–8mg‡40–80mg3.4**1.4*雷米普利10mg80mg4.7***3.4***雷米普利10mg80mg3.7***2.7****P0.05;**P0.01;***P0.001†ABPM监测给药间期最后4小时的血压‡家庭自测谷值血压AmJCardiol1999;84:7K-12K替米沙坦谷峰比值使用替米沙坦治疗12周后安慰剂(n=58)替米沙坦(n=60)收缩压舒张压mmHgmmHg11012013014015016017065707580859095100105110024681012141618202224024681012141618202224时间时间替米沙坦80mgSBP谷峰比值：92%替米沙坦80mgDBP谷峰比值：100%JNCVI推荐50%50%氯沙坦50mg35%51%替米沙坦40mg66%~100%替米沙坦80mg92%~100%替米沙坦卓越的谷峰比值JNCVI.ArchInternMed1997;157:2413–2446Stergiouetal.JHypertens2003;21:913–920Neutel.BloodPress2001;10(suppl4):27–32SBPDBP替米沙坦：独特的ARBARB+选择性PPAR激动剂对代谢的益处超越对AII受体的阻滞替米沙坦具有部分PPAR激动剂的作用Schuppetal.,Circulation,109:2054-2057,2004PC12W细胞一个AT1受体缺陷模型mol/Lliter25201510500.1110100Luciferaseactivity(x-foldinductionovervehicletreatedcells吡格列酮替米沙坦两类PPAR激动剂传统的PPAR激动剂选择性PPAR调节剂吡格列酮替米沙坦罗格列酮nTZDpa(Merck)葡萄糖脂肪代谢改善是是脂肪合成是是体重增加是否液体潴留是否对受体激动和基因表达的不同效果阻断反射性激活RAS的钠水潴留改善胆固醇和脂质-35-30-25-20-15-10-50总胆固醇LDL-胆固醇甘油三酯自基线的变化(mg/dL)依普罗沙坦替米沙坦降低胆固醇和脂质水平优于依普罗沙坦*P0.05，与依普罗沙坦相比*Derosaetal.HypertensRes2004;27:457–464**Doubleblind,placebo-controlled.12monthTelmisartanvs.Eprosartanvs.Placebo.Type2diabeticswithmildhypertension(DBP91-104mmHg)高血压并代谢综合征病人血糖,胰岛素,胰岛素抵抗指数变化-25-20-15-10-505自基线的变化（%）氯沙坦替米沙坦氯沙坦替米沙坦胰岛素抵抗指数空腹胰岛素氯沙坦替米沙坦RosanoGM,etal.SciSess2004oftheAmericanheartAssociation,NewOrlean,7-10Nov2004氯沙坦替米沙坦-30空腹血糖糖化血红蛋白（HbA1c)40new-diagnosedhypertensivepatientswithmetabolicsyndrome:Telmisartan(80mg/d,n=20)vs.Losartan(50mg/d,n=20),12weektreatmentMetabolicEffectsofReplacingValsartanorCandesartanbyTelmisartanMillraYetal.DiabetesCare2005Mar;28:757-758160140120100806040200121086420160140120100806040200(mU/l)(mg/dl)(mg/dl)Candesartan/VausartanP0.01P0.05NS***PlasmaGlucosePlasmaInsulinTGTelmisartanCandesartan/VausartanTelmisartanCa