瑞替普酶的中国专家共识解读

《瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的中国专家共识》解读《瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的中国专家共识》专家团名单共识起草专家胡大一张抒扬史旭波核心专家团（按姓氏汉语拼音排序）陈步星付研傅向华高传玉何奔侯子山胡大一华琦李易李丽君李占全廖玉华陆士娟陆一鸣孟庆义浦晓东秦俭商德亚史旭波孙艺红孙跃民田野吴书林肖传实徐岩严晓伟杨萍杨光田杨丽霞杨天伦姚震于学忠袁祖贻张明张敏州张抒扬赵洛沙赵兴胜郑杨郑强荪朱继红22011年8月STEMI血栓学说1910年苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形成直至70年代，血栓的作用意见不一1980年Dewood等在新英格兰医学杂志发表的文章具有划时代意义发生时间血栓检出率4h87%12-24h65%不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成STEMISTEMI治疗演变4STEMI现代治疗目标YusufS,etal.Circulation.1990;82(supplII):II-117-II-134.SchröderR,etal.JAmCollCardiol.1995;26:1657-1664.5STEMI溶栓急诊血管重建（急诊PCI、CABG）STEMI再灌注方法优点：快速、有效、经济、简便易行、无需特殊设备及技术，易于广泛推广7溶栓治疗证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEMI急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降溶栓治疗概况溶栓治疗概况81959年80年代90年代2000年后链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病溶栓广泛应用于STEMI8国外仍有近40%患者接受溶栓；国内CREATE研究(2001-2004年中国)11.5%患者接受PCI,52.5%溶栓,37.6%未行再灌注溶栓药物的选择9F.v.d.Werf,EurHeartJ1999;20:145210理想的溶栓药物起效快速高效(TIMI3级血流比例高)再闭塞率低半衰期较长，可静脉推注具有较高纤维蛋白特异性不良反应发生率低出血发生率低无抗原性,过敏反应少见性价比高溶栓药发展历程第一代第二代第三代•链激酶和尿激酶，无溶栓特异性•开通率较低•出血发生率较高•阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药•半衰期短•给药不方便•瑞替普酶（rPA），特异性溶栓药•渗透性溶栓，溶栓速度更快•半衰期较长，可静推给药11注：a.体重＜60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重＞90kg，最大剂量为50mg.溶栓药物常规剂量纤维蛋白特异性抗原性及过敏反应纤维蛋白原消耗90min再通率(%)TIMI3级血流(%)尿激酶150万单位,60min否无明显5328链激酶150万单位,30～60min否有明显5032阿替普酶100mg，90min是无轻度＞8054瑞替普酶10MU×2,每次＞2min是无中度＞8060替奈普酶30～50mg根据体重a是无极小7563不同溶栓药物的比较12瑞通立的作用机理纤维蛋白溶栓瑞替普酶（rPA）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原(PLG)形成纤溶酶(Pm），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)，达到溶栓的目的。纤溶酶原r-PA去除糖基化结构，进一步延长半衰期溶栓更快速给药更方便瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比（阿替普酶）（瑞替普酶）14SmallingRW,HannaGP.In:CaliffRM,ed.ThrombolyticTherapy:NewStandardsofCare.Part1.1996:9-15.WeaverWD.EurHeartJ.1996:17(supplF):9-15.15瑞替普酶与阿替普酶药理学特性比较Reteplase（rPA）Alteplase（tPA）分子非糖基化糖基化小大半衰期12～16min3～6min给药方式静脉注射2次/30min90min静脉滴注纤维蛋白亲和力低高纤维蛋白特异性高高RAPID-1临床研究国内Ⅱ期临床研究RAPID-2临床研究给药方式–瑞替普酶15MU（单次静推）–瑞替普酶10MU+5MU–瑞替普酶10MU+10MU–阿替普酶100mg（第一小时60mg，其中6-10mg静推其余1小时内静滴完，而后以20mg/h静滴2个小时）研究方法–多中心、随机、平行的临床研究（606例）–18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时试验目的-瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法治疗STEMI疗效的评价RAPID-1（血管造影期Ⅱ期国际瑞替普酶剂量探索研究）SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.rPA（瑞替普酶）10MU+10MU静脉推注，是最佳的给药剂量RAPID-1有效性结论开通率%时间r-PA给药剂量组：SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶三种给药剂量血管开通率（TIMI2与3级）对比19rPA溶栓作用强于rt-PARAPID-1有效性结论开通率%时间SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶最优给药剂量与阿替普酶血管开通率（TIMI2与3级）对比SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.20rPA最优给药剂量与rt-PATIMI2与3级和TIMI3级对比RAPID-1:60分钟和90分钟开通率rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h静脉滴注；†P＜0.05vsrt-PA，*P＜0.01vsrt-PA†*开通率%60min90minrPA（10MU+10MU）溶栓作用强于rt-PA7885.266.377–瑞替普酶组：10MU+10MU,隔30min静推一次–阿替普酶组：100mg，静滴90min研究方法–多中心、随机、平行的临床研究（324例）–18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时–瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注对STEMI梗塞动脉再通的疗效比较RAPID-2试验目的给药方式（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究）BodeCetal.Circulation.1996;94:891-898RAPID-2有效性结论rPA（瑞替普酶）静推的疗效明显优于加速型阿替普酶静滴，尤其是60min内的开通率BodeCetal.Circulation.1996;94:891-898开通率%81.8*66.183.4†73.360min90minr-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速给药法100mg/90min*P0.01vsalteplase†P0.05vsalteplase††rPA与链激酶死亡率的比较23INJECT试验（n=6010）InternationalJointEfficacyComparisonofThrombolytics多中心、随机、平行对照临床试验受试者为发病12h内AMI患者。试验组予r-PA：10MU+10MU；对照组予链激酶：150万U静点/60min死亡率(%)AdaptedfromINJECT.Lancet.1995;346:329-336.6个月35天12.05%9.43%8.90%11.02%rPA10U+10U(n=2965)链激酶1.5MU/60min(n=2971)rPA10U+10U(n=2965)链激酶1.5MU/60min(n=2971)14121084206–瑞替普酶组：10MU+10MU,隔30min静推一次–阿替普酶组：100mg，静滴90min研究方法–随机、开放，随访30天合1年；–15059例AMI患者，自症状首发时间＞30min–比较瑞替普酶与阿替普酶治疗AMI患者的疗效差异试验目的给药方式GUSTO-III（全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂开放阻塞性冠状动脉研究-Ⅲ）TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-1765GUSTO-III试验结果30天死亡率：rt-PA组：7.2%r-PA组：7.5%（P=0.54)卒中发生率：rt-PA组：1.64%r-PA组：1.79%结果：两组疗效和安全性相当25TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-1765试验单位–北京大学人民医院（胡大一）–北京大学第一医院（丁文惠）–辽宁省人民医院（李占全）–哈尔滨医科大学第二临床医学院（于波）–天津医科大学总医院（孙跃民）–山东省立医院（商德亚）–河北医科大学第二医院（郝玉明）–河北省人民医院（韩玉平）–西安交通大学第一医院（马爱群）–中国人民解放军兰州军区总医院（张明旭）–湖南湘雅第三医院（阳国平）–青海省心血管病专科医院（边惠萍）试验方法–随机入组瑞通立组与rt-PA组–瑞替普酶：静脉推注18mg+18mg–rt-PA（阿替普酶）:静脉滴注100mg（加速给药法）–以临床判断指征和90分钟冠脉造影判断溶栓效果入选病例–240例(有效统计224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者试验方法–多中心、随机、单盲、对照、平行的临床研究国内Ⅱ期临床研究—有效性39.30%72.30%94.60%50.90%77.30%96.40%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%＊60min90min120minrt-PArPA开通更早：rPA的60分钟内临床判断再通率比rt-PA高11.6%两组间出血发生率及严重程度，P=0.913，无统计学差异国内Ⅱ期临床研究—安全性瑞替普酶安全性与rt-PA相当发生率%两组间溶栓后7天、35天内死亡发生率，无统计学差异瑞替普酶安全性与rt-PA相当国内Ⅱ期临床研究—安全性瑞替普酶特点更方便：两次静推，使用方便更快速：治疗时间35分钟，更快给药；渗透性溶栓，更快开通犯罪血管更经济：价格便宜更安全：不良反应发生率显著低于尿激酶、链激酶！更有效：80%以上开通率明显高于尿激酶、链激酶！32STEMI患者溶栓适应证发病12h以内到不具备急诊PCI医院就诊、不能迅速转运、无溶栓禁忌证的患者应进行溶栓发病12～24h仍有进行性缺血性疼痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高＞0.1mV的患者，若无急诊PCI条件，在经过选择的患者也可溶栓患者就诊早（发病≤3h）而不能及时进行介入或虽具急诊PCI，但就诊至球囊扩张时间与就诊至溶栓开始时间相差＞60min且就诊至球囊扩张时间＞90min，应优先考虑溶栓对再梗患者，如不能立即（症状发生后60min内）进行冠脉造影和PCI，可给予溶栓33溶栓绝对禁忌证（1）既往任何时间脑出血病史（2）脑血管结构异常（如动静脉畸形）（3）颅内恶性肿瘤（原发或转移）（4）6个月内缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或确诊主动脉夹层（6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮）（7）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤34（1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压≥180mmHg或者舒张压≥110mmHg）（2）心肺复苏胸外按压持续时间＞10min或有创性心肺复苏操作（3）痴呆或已知其他颅内病变（4）3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血（5）2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心内膜炎（7）妊娠（8）活动性消化性溃疡（9）目前正在使用抗凝药物（10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病溶栓相对禁忌证35瑞替普酶在STEMI中应用流程图*备注：普通肝素60U／kg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000U/h维持APTT于50-70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，