7-镇痛药

镇痛药•概述：阿片–阿片及其阿片生物碱–阿片受体的分布–阿片受体的多型性•麻醉镇痛药–阿片生物碱类–人工合成镇痛药•阿片受体拮抗药目的与要求•1．掌握吗啡、哌替啶的药理作用、作用原理、临床应用、不良反应和禁忌症。2．了解纳洛酮、可待因、芬太尼、美沙酮、二氢埃托啡、罗通定的作用特点。重点、难点•重点：吗啡的药理作用、、临床应用、不良反应和禁忌症。难点：吗啡受体的作用原理及其生理意义。概述•疼痛–疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。–缓解疼痛的药物作用于中枢神经系统的镇痛药解热镇痛抗炎药阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁）特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。第一节阿片生物碱类镇痛药1.阿片及其阿片生物碱2.阿片受体在体内的分布3.阿片受体的多型性4.阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质5.阿片生物碱类镇痛药1.阿片及其阿片生物碱•阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂粟碱。•阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。•1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。3.阿片受体在体内的分布•阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。阿片受体分布的密度以纹体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。•这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等有关。4.阿片受体的多型性•通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有三种：、和型。还可能存在和型。acidacid5.阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin）β-内啡肽（β-endorphin）强啡肽A和B（dynorphinAandB）内吗啡肽Ⅰ和Ⅱ（endomorphinⅠandⅡ）等约20种与阿片类药物作用相似的肽类物质，统称为内源性阿片肽（endogenousopioidpeptides）。6.阿片生物碱类镇痛药吗啡（morphine）属阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；1806年，德国学者分离提取，并命名为吗啡。•【体内过程】口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常用注射给药；肝脏代谢，肾排泄。•【药理作用及应用】–中枢神经系统•1．镇痛、镇静作用：强大，对各种疼痛有效。•2．镇静（欣快感）在镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用，也是导致成瘾的重要原因。•3．镇咳抑制咳嗽中枢，镇咳强大（由于成瘾，少用）•4．抑制呼吸治疗量即可抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，降低呼吸中枢对血液CO2敏感性。•5．催吐作用脑干极后区，可被纳络酮对抗。•6．缩瞳中毒时瞳孔针尖样大小，与中脑盖前核有关。吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。–心血管系统•可使外周血管扩张，临床上用于心源性哮喘及肺水肿。–平滑肌•吗啡兴奋胃肠道平滑肌，提高小肠及大肠平滑肌张力甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌临床上可用于治疗急、慢性腹泻。•【不良反应】–应用剂量时，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。–连续反复应用易产生耐受和成瘾。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一旦停药，会出现戒断现象，危害极大。第二节人工合成镇痛药哌替啶（度冷丁）•【体内过程】–口服或注射给药均可吸收，但注射吸收迅速、起效快故临床上常用注射给药。与血浆蛋白结合率为60%。主要在肝脏代谢。自肾排出。NCOOCH2CH3CH3•【药理作用及应用】效价强度仅为morphine的1/71/10。亦可提高胃肠道平滑肌张力和减少推进性蠕动。但其作用持续时间短，止泻和引起便秘的作用较弱；亦无明显中枢性止咳作用。1.镇痛用于各种剧痛。用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品。2.心源性哮喘心源性哮喘的辅助治疗。3.麻醉前给药和人工冬眠•【不良反应】–耐受性和成瘾性较吗啡弱，但也不应连续应用。芬太尼FentanylFentanyl主要激动μ受体，镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性。临床可用于各种原因引起的剧痛。美沙酮MethadoneMethadone镇痛效价强度与morphine相当，有镇咳、呼吸抑制作用、对胃肠和胆道压力的影响与morphine相似。但本药的欣快作用不如morphine，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于morphine和heroin的脱毒治疗。喷他佐辛PentazocinePentazocine是κ受体激动药和μ受体弱拮抗药和部分激动剂。镇痛的效价强度为morphine的1/3，效能比morphine低。本药无明显欣快感和成瘾性，但对morphine成瘾者本药有催瘾作用。临床用于慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。曲马朵TramadolTramadol镇痛强度与pentazocine相当；耐受性和成瘾性也较低。临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛的治疗。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。二氢埃托啡（dihydroetorphine）为我国近年人工合成强效镇痛药。强度为吗啡12000倍，用量少，舌下给药，口服无效，20~40μg/次，也可成瘾。延胡素乙素及罗通定（rotundine）从中药延胡索提取有效成分，镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱。具有催眠作用，不会成瘾。可用于癌痛、头痛、牙痛及肝胆系统所致钝痛。恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤患者因剧痛而带来的痛苦。即：对于轻度疼痛患者使用aspirin、aracetamol等非甾醇类止痛药物，对于中度疼痛患者按时服用codeine片或氨酚待因片等弱阿片类药物；对于有剧烈疼痛的癌症患者，按时服用morphine片nonopioidadjuvantopioidformildtomoderatepainnonopioidadjuvantopioidformoderatetoseverepainnonopioidadjuvant132increasingpainTheanalgesicregimenrecommendedbyWHOforcancerpain.KeyConcepts:Narcotics(oropiates)aredrugsthatactonspecificreceptorsintheCNStoreduceperceptionofpain.Opioidsexerttheirtherapeuticeffectsbymimickingtheactionofendogenousopioidpeptidesatopioidreceptors,anddesignated,,.Mostoftheactionsoftheopioidsaremediatedbythereceptor.Someactionsaremediatedthroughtheandreceptors.Morphineactsonbothlocalneuronsandintrinsicpain-modulatingcircuitry,whichleadstoanalgesia,othertherapeuticeffectsandcertainundesirablesideeffects.Threemainfamiliesofendogenousopioidpeptidesarefoundinthebody;theyhavemanyphysiologicalfunctions,includinganalgesicactivity.Analgesicdrugsinclude:－opioidreceptoragonists(e.g.morphine,pethidineandfentanyl)－opioidreceptorpartialagonists(e.g.pentazocineandnalbuphine)－otheranalgesics(e.g.tramadolandrotundine)Opioidantagonistshavenoeffectwhenadministeredalone.Givenafteradoseofanagonist,theypromptlyreversealloftheactionsoftheagonist.教材和参考书•教材：《实用药理基础》张虹主编，化学工业出版社。参考书：1．《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。2．《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3．《Pharmacology》，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4．《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。思考题•1．试述吗啡的药理作用、应用及使用注意事项。2．比较哌替啶与吗啡的药理作用、临床应用和不良反应。