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第三十六章抗病原微生物药物概论病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机体第一节常用术语1.化学治疗(chemotherapy,化疗)定义：对细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。2.化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED503.安全指数：(safetyindex,SI)LD5/ED955.抗微生物药(antimicrobialdrugs)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：1、抗生素(antiboiotics)★某些微生物产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制生长或杀灭作用bacteriostaticdrugs(抑菌药）bactericidaldrugs（杀菌药）2、抗真菌药(antifungaldrugs)3、抗病毒药(antiviraldrugs)第二节抗菌药物作用机制★1．干扰细菌细胞壁合成革兰阳性细菌细胞壁主要由粘肽（peptidoglycan,亦称肽聚糖）构成，占细胞壁干重的50%～80%。菌体内渗透压较高，约为血浆渗透压的3～4倍。β-内酰胺类抗生素能抑制转肽酶的作用，阻碍粘肽合成，致使细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使水分内渗，细菌肿胀、变形，加之细菌胞壁自溶酶活性被激活，细菌最终破裂溶解而死亡。2．增加细菌胞浆膜的通透性细菌的胞浆膜（cytoplasmicmembrane,亦称胞质膜，或细胞膜）位于细胞壁内侧，包着细胞浆。多粘菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。制霉菌素、两性霉素B和咪唑类药物能与真菌胞浆膜中麦角固醇类结合，使胞浆膜受损，膜通透性增加，菌体内物质外漏造成细菌死亡。3．抑制细菌蛋白质合成核糖体是蛋白质合成的重要场所，与哺乳动物的核糖体不同，细菌的核糖体是由30S和50S亚基组成的70S复合体(哺乳动物类主要为80S)。部分抗菌药对细菌核糖体有高度选择性，能抑制细菌70S核糖体和蛋白质合成，进而产生抑菌或杀菌作用。如氨基糖苷类和四环素类能特异性地作用于30S亚基，大环内酯类、氯霉素和林可霉素能选择性地作用于50S亚基。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类4．抗叶酸代谢哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸（folicacid）进行代谢，而有些细菌必须自身合成叶酸。磺胺类药和甲氧苄啶（TMP）通过干扰敏感细菌叶酸合成，从而影响核酸的合成，抑制细菌生长繁殖。5．抑制核酸代谢利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成；喹诺酮类抑制DNA回旋酶，妨碍细菌DNA的复制，从而达到杀灭细菌的目的。第三节细菌耐药性及其产生机制★耐药性(resistance)又称抗药性，是指细菌与抗菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至消失。1．产生灭活酶（改变药物结构的酶）：如细菌产生的β-内酰胺酶可以水解破坏青霉素类和头孢菌素类的抗菌活性结构——β-内酰胺环，使他们失去杀菌活性。革兰阴性菌产生的钝化酶▲(①乙酰转移酶可以使氨基糖苷类的抗菌必需结构-NH2乙酰化;②磷酸化酶使磷酸接到氨基糖苷类上）而失去对细菌的作用。2．改变靶位结构抗菌药物影响细菌生化代谢过程的作用部位又称靶位。耐药菌可通过多种途径达到影响抗菌药对靶位的作用。如①降低靶蛋白与抗生素的亲合力；②合成新的功能相同但与抗菌药亲合力低的靶蛋白；③产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物），通过这些方式抵御抗菌药的作用。3．降低外膜的通透性耐药菌这种改变使药物不易进入靶部位。如革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使经这些通道进入的物质的量减少。如耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少，喹诺酮类不易进入菌体，在菌体内蓄积量减少。4．加强主动流出系统大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统，流出系统可将药物泵出细菌体。细菌由于加强主动流出系统外排而致耐药的抗菌药物有四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和β-内酰胺类。