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1第42章第3节组胺和抗组胺药2本章要求掌握的常用抗组胺药的药理作用、临床应用与不良反应；3一.组胺(histamine)广泛存在于生物体内的自体活性物质：肥大细胞较多的皮肤、胃肠道、肺脏含量高、心肌、CNS也有分布4受体类型受体分布效应阻断药H1支气管、胃肠、子宫皮肤血管、毛细血管心房肌房室结中枢平滑肌收缩扩张（快速）收缩增强传导减慢觉醒反应苯海拉明、异丙嗪及氯苯那敏等H2胃壁细胞血管心室肌窦房结分泌增多扩张(缓慢持久)收缩加强心率加快西米替丁、雷尼替丁等H3中枢与外周神经末梢负反馈性调节组胺合成与释放thioperamide硫丙咪胺组胺受体分布及效应表5H1R（+）平滑肌收缩、毛细血管快速扩张，通透性↑H2R（+）胃酸分泌、缓慢持久扩血管H3R（+）负反馈调节自身合成与释放61.心血管系统心脏：H1-R(+)→房室传导↓H2-R(+)→HR↑←BP↓H1-R,H2-R(+)→心肌收缩力↑血管：H1-R,H2-R(+)→血管扩张→BP↓甚至休克血小板：H1(+)促聚集，H2(+)抑聚集组胺的药理作用：72.平滑肌H1-R(+)支气管：正常人不敏感，哮喘和其他肺病患者↑100-1000倍胃肠道：收缩，大剂量引起腹泻子宫：不敏感，孕妇变态反应可引起流产或早产组胺的药理作用：83.腺体胃壁细胞H2-R(+)，胃酸分泌↑主细胞：胃蛋白酶分泌增加组胺的药理作用：94.神经系统感觉神经末梢的H1-R，引起瘙痒和疼痛激动中枢H1-R：兴奋作用组胺的药理作用：10组胺临床应用：主要用于诊断1.胃酸分泌试验晨起空腹皮下注射用于鉴别胃癌和恶性贫血患者是否发生真性胃酸缺乏112.麻风病辅助诊断小量:三联反应毛细血管扩张—红斑毛细血管通透性↑—丘疹轴索反射，小动脉扩张—红晕大量注射：强而持久降压，甚至发生休克麻风病人局部神经受损，不产生三联反应12不良反应颜面潮红、头痛、低血压、心动过速、胃肠道反应支气管哮喘、消化性溃疡者禁用13培他斯汀(betahistine,抗眩啶)1.扩张毛细血管，比组胺持久，不增加毛细血管通透性2.扩张心脑血管，尤其椎动脉3.松弛内耳毛细血管前括约肌→↑内耳血流量，内耳淋巴性水肿↓4.拮抗儿茶酚胺缩血管作用，抗血小板聚集适应症：内耳眩晕、耳鸣、血管性头痛、脑动脉硬化、脑栓塞、TIA(一过性脑供血不足）组胺受体激动药H1-R激动剂14倍他唑(betazole)刺激胃酸分泌代替组胺用于胃酸分泌试验英普咪啶（impromidine)又称甲咪硫胍或甲双咪胍，受体选择性高。刺激胃酸分泌和增强心室收缩功能用于胃酸分泌试验和心力衰竭H2-R激动剂15（R）α-甲基组胺对脑肥大细胞释放组胺有显著的抑制作用不影响脑肥大细胞和神经元5-HT分泌。H3-R激动剂16二.抗组胺药（一）H1受体阻断药(抗过敏药)具有与组胺侧链类似的乙基胺结构与组胺竞争结合组胺受体17第一代:苯海拉明(diphenhydramine，苯那君）和氨茶碱组成晕海宁异丙嗪（promethazine，非那根）轻度扩张支气管平滑肌，冬眠合剂组分曲吡那敏（pyribenzamine，去敏灵，扑敏宁氯苯那敏（chlorpheniramine，扑尔敏）美克洛嗪(meclizine，氯苯甲嗪，敏可静）抗晕止吐强布克利嗪（buclizine，氯苯丁嗪，安其敏）同上苯茚胺（phenidamine）略有中枢兴奋作用赛庚啶（cyproheptadine）抗组胺和抗5－HT作用中枢作用强度为苯海拉明、异丙嗪吡苄明氯苯那敏18中枢作用强,有明显的镇静和抗胆碱作用表现:“（困）倦、耐（药）、（作用时间）短、（口鼻眼）干”的缺点。第一代特点19第二代:特非那定（terfenadine）阿司咪唑（astemizole，息斯敏）阿伐斯汀（acrivastine，新敏乐）左卡巴斯汀（levocabastin，立复汀）咪唑斯汀（mizolastine）氯马斯汀（clemastine,克立马丁）氯雷他定(克敏能，Loratadine)，去羧（地）氯雷他定具有强效、选择性的拮抗外周H1受体的作用，还有抗炎作用西替利嗪（cetirizine）20①大多长效②无中枢抑制和抗胆碱作用。特非那定，阿司咪唑，西替利嗪不能透过BBB③对喷嚏、清涕和鼻痒效果好，而对鼻塞效果较差，咪唑斯汀—鼻塞效果好第二代特点:21【药理作用】1.抗外周组胺H1受体效应部分拮抗血管扩张作用？2.中枢抑制作用警觉性降低，反应迟钝，嗜睡3.第一代许多有温和的抗胆碱作用，二代无4.止吐,抗晕动苯海拉明、异丙嗪、美克洛嗪、布可立嗪5.大剂量苯海拉明、异丙嗪有局麻作用和奎尼丁样作用221.皮肤粘膜变态反应性疾病：良效:荨麻疹（慢性和H2R阻断剂合用），过敏性鼻炎，昆虫叮咬、药疹、接触性皮炎所致皮肤瘙痒和水肿有效：血清病、药疹、接触性皮炎差：支气管哮喘(氯马斯汀、曲吡那敏有效)无效：过敏性休克2.防晕止吐：晕动病及呕吐(晕海宁等）3.镇静催眠苯海拉明、异丙嗪，变态反应性疾病引起的焦虑性失眠。4.人工冬眠【临床应用】23【不良反应】1.中枢神经系统反应头晕、嗜睡、乏力驾驶员和高空作业者工作时禁用2.消化道反应食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、便秘3.其他反应：口干、视力模糊、尿潴留和排尿困难偶见粒C↓,溶血性贫血特非那定和阿司咪唑偶见致命性尖端扭转性心律失常。非索非那丁–心脏毒性小，替代特非那定242002年7月1日，国家药品不良反应监测中心发现，部分患者在使用息斯敏后有出现心血管系统反应和过敏反应的现象，其主要表现为：心律失常、过敏性休克、体重增加、皮疹、眩晕、转氨酶升高等。国家食品药品监督管理局（SFDA）：息斯敏目前只适用于季节性过敏性鼻炎，并提醒患者最好在医生的指导下用药。慎用不等于禁用25(二)H2受体阻断药西咪替丁（cimetidine,甲氰咪胍）雷尼替丁（ranitidine）法莫替丁（famotidine）尼扎替丁（nizatidine）罗沙替丁（roxatidine)乙溴替丁（ebrotidine）26【药理作用】H2-R阻断药1.抑制胃酸分泌停药易反跳2.免疫功能的调节作用，西咪替丁抑制T细胞H2受体，减少组胺诱导的抑制因子生成，使淋巴细胞增殖，促进淋巴因子的生成271.胃,十二指肠溃疡2.其他胃酸分泌过多的疾病如胃肠吻合术溃疡，返流性食道炎，急性胃炎引起的出血【临床应用】特点：作用强、疗程短、治愈率高不良反应少28【不良反应】主要为西咪替丁1.一般表现：便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹、脱发等2.CNS：焦虑、定向力障碍、幻觉3.长期用西咪替丁抗雄激素样作用，少数男性乳房发育，妇女溢乳4.少数人粒细胞缺乏和再障5.心动过缓、面部潮红，可逆性肾损害4.西咪替丁为肝药酶抑制剂（与苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、环孢素、普萘洛尔、钙通道阻断剂、华法林、丙咪嗪等同服，可延长这些药物的半衰期。）