第6章特殊人群的临床用药

第六章特殊人群的临床用药妊娠期、哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童、老年人一、妊娠期用药对自身的影响：孕妇的药动学特点能否通过胎盘？对胎儿的影响:是否致畸？妊娠期常用药物的选择？胃肠蠕动减弱（孕激素）、胃酸分泌增多：生物利用度↓或↑－－－－不定血浆容积、脂肪组织、细胞外液增加：分布容积↑－－－－血药↓血浆蛋白被稀释：血浆蛋白结合率↓－－－－游离浓度↑肝血流量↑，肝药酶活性↑（孕激素）：代谢加快－－－－血药↓肾血流量，肾小球滤过率↑：排泄加快－－－－血药↓（一）孕妇的药动学特点妊娠期血药浓度降低的药物：硫酸镁、地高辛、碳酸锂、抗菌药青霉素类、氨基苷类及呋喃妥因。妊娠期蛋白结合率降低的药物：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸类及磺胺异噁唑。（体外试验）（二）药物经胎盘的转运与代谢药物→母体血液—胎盘屏障—胎儿血液胎盘屏障（placentalbarrier）：绒毛的基底膜和绒毛周围的免疫防御物质构成了一道防御体系。早期胎盘膜由合体滋养层、细胞滋养层和基膜、薄层绒毛结缔组织及毛细血管内皮和基膜组成。发育后期，由于细胞滋养层在许多部位消失以及合作滋养层在一些部位仅为一簿层胞质，故胎盘膜变薄，胎血与母血间仅隔以绒毛毛细血管内皮和薄层合体滋养层及两者的基膜，更有利于胎血与母血间的物质交换。1.药物的转运方式简单扩散：分子量1000易化扩散：葡萄糖和铁主动转运：氨基酸、水溶性维生素、微量元素。特殊转运：经胎盘转化后再转运。核黄素。胞饮：免疫球蛋白。直接进入胎儿血循环：胎盘物理性破损。2.影响药物转运的因素胎盘：有效面积、血流量、厚度。母体的血药浓度：剂量、给药次数、给药途径、肝肾功能药物：药物与血浆蛋白的结合能力、药物的分子量、药物的脂溶性和解离度。药物在母体内与血浆蛋白的结合力低易通过：甲氧西林40％；双氯西林96％。妊娠期血浆蛋白浓度及结合部位减少，导致药物游离浓度升高。地西泮等。药物的脂溶性高易通过：安替比林离子化程度低易通过：胎儿血PH值比母体低0.1，弱碱性药物易进入胎儿体内。3.胎盘的药物代谢微粒体混合功能氧化酶：还原、水解代谢内源性物质的酶：肾上腺素、组胺、雌激素等。氢化可的松、皮质醇及泼尼松通过胎盘转化失活为11-酮衍生物，而地塞米松通过胎盘时不经代谢直接进入胎儿体内，因此治疗孕妇疾病，可用泼尼松；治疗胎儿疾病时则宜用地塞米松。（三）胎儿药动学特点药物→母体血→胎盘转运→胎儿→胎盘转运→母体血肾与胆囊的排泄功能差，羊水肠道循环1/3~2/3经静脉导管直接进入心脏和脑血脑屏障不全肝脏代谢能力有限胎龄14～25周的胎儿，每克肝组织含有与成人类似含量的细胞色素P450。缺乏葡萄糖醛酸转移酶。氯霉素。芳香族化合物羟化代谢，形成的环氧化物影响器官发育，与致畸有关。胎龄6～7周，胎儿肝脏就有羟化芳香族化合物的能力。代谢产物水溶性增高，难以通过胎盘返回母体，在胎儿体内蓄积。地西泮（N-去甲地西泮），反应停。胎龄畸形第1-2周:孕卵着床前后.“全”或“无”第3周：心脏异位、独眼、缺肢畸形、并腿畸形第4周：无脑儿、缺肢畸形第5周：半脊椎、白内障、腿小、颜面裂、膀胱外翻第6周：腿小、唇裂、晶体状白内障、先天性心脏病、主动脉异常第7周：先天性心脏病、室间隔缺损、肺动脉狭窄、腭裂、小下颌第8周：先天性心脏病、隐睾症、短指第9周高度敏感期（四）药物致畸作用1.用药时期的胎龄与致畸的关系2.与致畸有关的药物分类美国FDA:A、B、C、D、X五类A类：早期应用未见危害。例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。充分指征时可用.B类：动物生殖试验中未显示危害。多数临床常用药，如青霉素。充分指征时可用.C类：动物研究中证明对胎儿有副作用（致畸或使胚胎致死或其他），但缺乏临床研究资料，权衡利弊。D类：有一定的损害，但无替代药物。权衡利弊。如抗癫痫治疗时用药。X类：已证实有严重致畸作用。禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。例如当前治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。A-C类药青霉素类，头孢菌素类、制霉菌素、克霉唑和咪康唑、β受体阻断药（阿替洛尔、拉贝洛儿）、钙拮抗药（硝苯地平）、地高辛、利多卡因、普鲁卡因、平喘药（氨茶碱、选择性β2受体激动剂沙丁胺醇、特布他林（间羟舒喘灵）、肾上腺素）、H1受体阻断药（异丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪）四环素类:乳齿黄染和牙釉质发育不良，先天性白内障、手指或肢体短小或死胎等.氨基甙类抗菌素:婴儿听神经损害。苯丁酸氮芥、马利兰（白消安）:胎儿流产率增加，腭裂、小眼球、角膜混浊、卵巢形成不全等；放线菌素：流产或其他胎儿异常；6-巯基嘌呤、氨甲喋呤:流产或导致胎畸形，胎儿脑积水、唇、腭裂。氨甲喋呤可引起胎儿尖头、脑积水，无脑儿、突眼、小颌、腭裂、缺指（趾）等。肯定有致畸作用的药物：二、哺乳期用药是否通过乳汁分泌？是否对婴儿造成影响？分子量小、脂溶性高的药物，如乙醇、氨基比林；偏硷性的药物，如阿托品、庆大霉素等；与载体结合的药物如有些抗甲状腺药。乳汁浓度较高第三代头孢菌素头孢他啶和头孢噻肟、青霉素、阿莫西林、替卡西林。小剂量镇痛剂哌替啶、美沙酮等解热镇痛药扑热息痛、布洛芬、萘普生毒性较小吲哚美辛致婴儿惊厥新型β受体阻断药阿替洛尔、醋丁洛尔致婴儿β受体阻断症状。苯茚二酮易进入婴儿，致出血和过敏抗甲状腺药硫脲嘧啶与碘（包括放射性碘）是通过主动转运进入乳汁，致婴儿甲状腺功能紊乱，应停止哺乳或避免应用。乙醇、吸烟、麦角生物碱、抗肿瘤药物甲氨蝶呤、环磷酰胺。不良反应明显新生儿期:出生-28天婴幼儿期:28天～1岁幼儿期:1岁～3岁学龄前:3岁～7岁学龄期:7岁～14岁“儿童不是小型成人”三、新生儿及儿童用药儿童1．吸收:胃酸缺乏、胃排空时间延长：达峰时间延迟，吸收率提高；对酸不稳定的青霉素、氨苄西林、红霉素等生物利用度提高。但酸性药物离子化程度提高，生物利用度降低。胆汁缺乏，脂溶性物质吸收差（维生素E).皮肤粘膜吸收比成人快：角质层薄，体表面积与体重比例比成人大。大面积给药，尤其有破损时吸收过多发生中毒。(一）药动学特点2．分布血浆蛋白结合率低，药物游离浓度高：磺胺类、阿司匹林和人工合成的维生素K等，产生脑核黄疸，故在出生1周内新生儿禁用(天然的维生素K3例外)。血脑屏障发育不健全：药物易分布入脑，中枢抑制药、吗啡、巴比妥类、全身麻醉药、四环素类抗生素、游离胆红素等容易穿过血脑屏障。3．消除：肝肾功能发育不全，药物代谢和排泄慢•还原能力不足:氢化可的松原型排泄。•葡糖醛酸转移酶活性至3岁才能达到成人水平（氯霉素－灰婴综合征)•某些药物的转化途径和产物也存在差别:在新生儿有相当量的茶碱转化生成咖啡因，而在成人没有.1．对药物有超敏反应:内环境稳定能力差非那西丁－－高铁血红蛋白症静注高渗药物－－颅内出血呼吸兴奋药、氨茶碱、阿托品－－惊厥2．影响生长发育：皮质激素抑制蛋白合成；四环素类影响骨牙发育；苯巴比妥、苯妥因钠诱导肝药酶加速VitD代谢，缺钙，也影响骨骼发育。（二）药效学特点3.影响智力发育：巴比妥类，苯二氮卓类，抗癫痫药等中枢性抑制药，有致遗忘作用，影响儿童学习记忆能力，造成智力发育障碍或迟缓。4．某些药物在某些个体可出现于治疗目的相反的矛盾反应：•西咪替丁治疗儿童消化性溃疡，长期应用可诱发和加重发作；•莨菪类药物儿科治疗感染性休克，本身可致微循环障碍。•苯巴比妥儿童抗癫痫治疗，出现惊厥。（三）儿童合理用药注意事项1．熟悉小儿特点、明确诊断、对症下药2．熟悉药物本身的作用和副作用，合理选药、用药、联合用药。3．选择好药物剂型和用药途径：用药依从性、生物利用度。4．防止滥用抗生素、糖皮质激素、生物制品和血制品5．注意药物反应性，监察药物不良反应（ADR）6．儿童药物剂量计算(1)按年龄计算(2)按体重计算：儿童剂量=儿童体重(kg)×成人剂量/成人体重(按6Okg计)。体重推算：出生6个月儿童体重(kg)=出生体重+月龄×0.7；7～12个月儿童体重(kg)=出生体重+月龄×0.6；1～10岁儿童体重(kg)=年龄×2十8(城市)或+7(农村)。(3)简便方法：儿童每公斤体重用量＝成人用量的2％儿童剂量＝儿童月龄×成人剂量/150儿童剂量＝儿童年龄×成人剂量/(儿童年龄＋12)(4)按体表面积计算：儿童剂量＝成人剂量×(儿童表面积/成人体表面积)体表面积推算：成人体表面积可按1.72m2(7Okg成人体表面积)计算；3Okg以下：体表面积(m2)=0.035×体重(kg)+0.1；超过3OKg：体重每增加5kg，体表面积增加0.1m2。(5)按药动学参数计算药动学原理和机体代谢特点。首次剂量(突击剂量)和维持剂量，累加剂量，间歇剂量等。(6)其他：•有些药物剂量不分年龄大小都一样，甚至和成人相同，如维生素类药物；•有的用药目的不同，剂量亦不同，如抗风湿用阿司匹林剂量宜大，抗血小板凝集剂量很小；•有的药物使用剂量限度较宽，如助消化药、中药等，仅分婴儿、儿童和成人剂量；•有的根据病情用药有所不同，如有肝、肾功能不全时，应减少用药剂量。四、老年人用药60周岁-65周岁60岁以上老年人占人口总数大于10％的国家为“老年型国家”。1999年我国人口统计，总人口12.54亿，60岁以上老年人1.26亿，占总人口的10％以上，进入“老年型国家”。1.吸收:胃酸分泌减少，胃肠蠕动减慢，血流量下降，主动转运功能降低。速度程度2.分布：脂肪含量相对增加，水溶性药物的表观分布容积Vd减少（吗啡、西米替丁等）；脂溶性药物的Vd增大（安定、利多卡因）。白蛋白减少，药物的血浆蛋白结合率下降，如吗啡、苯妥英钠和华法林等。（一）药动学特点机体组分的变化━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━组分25岁75岁变化率(％)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━组织40％47％+17.5脂肪15％30％+100骨8％5％-16.7其他组织17％12％-29体液60％53％-11.7细胞内液40％33％-17.5细胞外液20％20％0血液8％7.5％-6.2血浆白蛋白40g/L30g/L-25━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━（三)代谢肝脏重量减轻；肝血流量减少（３０～７０岁肝血流量减少到原来的５０％）；有功能的肝细胞数目减少；肝微粒体酶系统活性降低。生物转化的第一步（氧化、还原、水解）过程随年龄增长而减慢。如青壮年异戊巴比妥钠的氧化约25%，老年人为13%；用等量异戊巴比妥钠，老年人血药浓度较青年人约高1倍。青年人保太松的半衰期为81h，老年人为105h。生物转化的第二步(结合)过程无明显变化；如老年人对异烟肼的乙酰化作用不因年龄增加而改变，对氯羟安定、去甲羟安定、扑热息痛的葡萄糖醛酸化作用仅略有下降。主要经肝代谢的药物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━利多卡因心得安保泰松氨基比林苯巴比妥异烟肼氨茶碱吗啡安定柳胺苄心定度冷丁丙咪嗪硝酸酯类━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━(四)排泄大多数药物主要经肾排泄。老年人的肾单位、肾血流量、肾小球滤过率和肾小管分泌功能均明显下降（３０～８０岁均减少到原来的５０％）。由于肾功能下降，主要经肾排泄的药物消除减慢，血浓升高，t1/2延长。肾排泄药物能力下降是老年人容易发生药物中毒的主要原因。主要经肾排泄的药物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氨基甙类抗生素万古霉素可乐宁青霉素类抗生素乙胺嘧啶利尿药四环素TMP氯喹地高辛头孢菌素类抗生素西米替丁普鲁卡因胺磺胺嘧啶乙胺丁醇新斯的明━━━━━━━━━━━━━━━━━━━如老年人肌注青霉素２０万单位后１.５小时，７１～８０岁组的药物血浓是１５～３０岁组的３倍。老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高，药物的半衰期延长；而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素。（二）药效学特点1.神经系统结构和功能的改变对药物效应的影响脑萎缩、神经递质和相应的受体↓，记忆力下降，常发生误服漏服现象，影响药物的疗效。老年人对中枢抑制药反应