第八章_强心苷

LOGO第八章强心苷学习要求西地兰一、定义•强心苷是存在于植物中具有强心作用（对心脏有显著生物活性）的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。★•强心苷是治疗室率过快心房颤动的首选药和慢性心功能不全的主要药物。第一节概述目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如玄参科植物毛花洋地黄中提取的西地兰、地高辛，夹竹桃科植物黄花夹竹桃果仁中提取的毛地黄夹苷等。但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作用。1785年，国外使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科几百种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。尤其在玄参科和夹竹桃科植物中最多。较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃兰、海葱、福寿草、羊角拗等。动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。常见的含强心苷的天然药物•铃兰CHOOOROOHR为鼠李糖铃兰毒苷OOOHRO洋地黄毒苷紫花洋地黄黄花夹竹桃OOOHRO黄夹苷乙羊角拗OOOHROHOR为L－夹竹桃糖羊角拗苷蟾蜍OOHOOH蟾毒灵第二节、结构和分类一、强心苷元部分1.基本结构强心苷是由强心苷元与糖二部分构成。ABCD101358917143强心苷元是由环戊烷骈多氢菲的甾体母核与C17取代的不饱和内酯环组成的甾体化合物•多氢菲？？你知道什么是环戊烷骈•环戊烷骈多氢菲由三个环己烷和一个环戊烷稠合而成又名类固醇化合物（steroids），因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“〈〈〈”。C10、C13上各有一个甲基，称为角甲基。C17位有侧链。甾体的定义1589101112131417在甾体母核上，大都存在C3羟基，可和糖结合成苷。而C17侧链有显著差别，根据C17侧链结构的不同，可将天然甾类分为不同类型。15891011121314173基本结构和分类（2）取代基苷元母核上的C3,C14位上都有羟基：C3位-OH多为β-型---洋地黄毒苷元，少数为α-型(命名时冠以“表”字)——3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是β-型(C/D环顺式)。C10，C13，C17位有侧链，C10，C13多为β-CH3。C17位侧链为不饱和内酯环。C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。天然存在的强心苷元OOOHHOOOOHHOHOOOHHOOO洋地黄毒苷元乌沙苷元夹竹桃苷元CHOOOHOOHOOHOOHOCH2CH3绿海葱苷元蟾毒素2.结构类型根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为：甲型：C17位侧链为五元环的△-内酯乙型：C17位侧链为六元环的△--内酯这两类大都是β-构型，个别为α-构型，α-型无强心作用。•1．甲型强心苷元与乙型强心苷元主要区别是•A.甾体母核稠合方式B.C10位取代基不同C.C13位取代基不同•D.C17位取代基不同E.C5-H的构型甲型强心苷元：C17位上连五元不饱和内酯环，。以强心甾为母核命名。OOOHHHOROOOHHO3514甲型毛地黄毒苷元H202223213¦Â,14¦-二羟基-5Â-强心甾-20(22)-烯•17．甲型强心甙是指（）。•A．甾体母核C3位上连有2，6-二去氧糖•B．甾体母核C17位连有六元不饱和内酯环•C．甾体母核C16、C17位骈合一个五元含氧环•D．甾体母核C17位连有五元不饱和内酯环•E．甾体母核C16、C17位骈合一个六元含氧环乙型强心苷元C17位上连六元不饱和内酯环，称为海葱甾烯型或蟾酥甾烯型。以海葱甾或蟾蜍甾)为母核命名。OOHHHOROrOOHHOOr乙型海葱苷元20212223243¦Â,14¦-二羟基海葱甾4,20,22-三烯二、糖部分构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH分为α-OH（2-OH）糖及α-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。OOOH,OHH,OHH,OHHOOHCH3OCH3HOHOCH3CH3OHD-洋地黄糖L-夹竹桃糖D-金鸡纳OHOH2.-去氧糖（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黄毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖等。OOOH,OHH,OHH,OHHOOHCH3OHHOHOCH3CH3OCH3D-洋地黄毒糖L-夹竹桃糖D-加拿大麻糖强心苷的组成强心苷＝糖苷元六/五碳糖6－去氧糖2，6－二去氧糖多与3-OH结合甲型：五元环乙型：六元环•3、强心苷中的特殊糖是•A、葡萄糖B、6-去氧糖C、6-去氧糖甲醚D、2,6-二去氧糖三、糖和苷元的连接方式强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种：Ⅰ型:苷元C3-O-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元C3-O-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元C3-O-（D-葡萄糖）XX=1~3;Y=1~2一般初生苷其末端多为葡萄糖。天然存在的强心苷多数属于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型较少。•2．Ι型强心苷糖与苷元正确的连接方式是•A.苷元C14-O-(α-羟基糖)X•B.苷元C3-O-（2，6-二去氧糖）X-（D-葡萄糖）Y•C.苷元C3-O-(α-羟基糖)X•D.苷元C14-O-（6-去氧糖）X-（α-羟基糖）Y•E.苷元C3-O-（6-去氧糖）X-（α-羟基糖）Y这个是哪个型的连接方式OOOHO?(洋地黄毒糖)341葡萄糖OOOHOCHO黄花夹竹桃糖41——葡萄糖61——葡萄糖结构举例OOOH（D-洋地黄毒糖）3O洋地黄毒苷甲型强心苷HR1R2狄高辛(digitoxin)(digoxin)R1R2HOHOHHOHOHC绿海葱苷OO乙型强心苷glc(scilliglaucoside)甲型强心苷——毛地黄强心苷R1R2毛地黄毒苷digitoxinHH亲脂性强，多口服，用于慢性病例羟基毛地黄毒苷gitoxinHOH亲脂性低，难吸收地高辛digoxinOHH亲脂性低，注射，用于急性病例吉他洛辛gitaloxinHOCHO亲脂性增强，易吸收，减少积蓄OOHCH3HOOHOOHCH3HOOCH3（一）五元内酯环强心苷类第二节理化性质一.性状强心苷多为无色结晶或无定形粉末，中性物质，有旋光性(多为左旋)，味苦，对粘膜有刺激性。二.溶解性强心苷元易溶于亲脂性溶剂，难溶于水。强心苷的溶解性，一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂（亲脂性溶剂）。强心苷的溶解性与所连糖的种类和亲水性基团（-OH)数目有关.一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱。但某些亲水性基团越多，水溶性越大。如：洋地黄毒苷是一个三糖苷，但3分子糖都是洋地黄毒糖，整个分子只有5个羟基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。OOCH3CH3ROOH洋地黄毒苷R-3个2,6去氧糖如乌本苷是一个单糖苷，却有8个羟基，水溶性很大（1:75），难溶于氯仿。乌本苷三.水解性水解反应是研究强心苷组成的常用方法，分化学方法和生物方法两大类，化学方法主要有酸水解、碱水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。糖部分不同，其水解产物难易及产物均不同。一.酶水解法酶水解具有反应温和、专属性强的特点含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，在适宜条件下，能水解糖链末端的葡萄糖。但无水解α-去氧糖的酶（因为植物中不存去氧糖的水解酶），所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。紫花洋地黄苷A紫花苷酶洋地黄毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黄苷B紫花苷酶羟基洋地黄毒苷+D-葡萄糖酶水解产物常为次生苷和葡萄糖蜗牛酶（一种混合酶，蜗牛肠管消化液经处理而得，可用作饲料添加剂，制作果酱）能将强心苷分子的糖逐步水解，直至获得几乎能水解所有的苷键，苷元，常用来研究强心苷的结构。（二）酸催化水解1.温和酸水解：用稀酸（0.02-0.05mol/L的盐酸或硫酸）在含水醇中经短时间（半小时至数小时）加热回流，可使Ⅰ型强心苷水解成苷元和糖。主要水解I型强心苷苷元和2,6-去氧糖之间的苷键或2,6-去氧糖与2,6-去氧糖之间的糖苷键。而2,6-去氧糖与葡萄糖之间的糖苷键不易断裂。对苷元影响较小，不会引起脱水反应。2.强烈酸水解用较浓酸（3%--5%）长时间加热回流或同时加压，可水解Ⅱ型和Ⅲ型强心苷，得到定量的葡萄糖。可水解α-羟基糖。因为α位的羟基阻碍了苷原子的质子化，使水解较困难。但此法常引起苷元失去1分子或数分子水,形成脱水苷元。•14．强心甙的脱水反应往往发生在（）。•A．酶解过程中B．强心甙混合5%HCl加热时•C．与0.02-0.05mol/L盐酸混合在含水醇中短时间回流过程中•D．脱酰基过程中E．内酯环裂解过程中3.碱水解法强心苷分子中有内酯环，可被酸或酶水解，而苷键不被碱水解。碱试剂（碱性水溶液）主要使分子中的内酯环裂开、•4．强心甙五元不饱和内酯环反应需在什么条件下进行（）。•A．酸性水溶液B．酸性醇溶液C．无水条件•D．碱性水溶液E．碱性醇溶液•5、强心苷的内酯环水解常用的碱有•A、NaOH水溶液B、Ca（OH）水溶液C、Ba（OH）水溶液•D、NaHCO水溶液E、KHCO水溶液•4、在I型强心苷的水解中，在下列何法进行水解苷元结构不发生变化•A、0.02~0.05mol/LHCLB、3%~5%HCl•C、2%NaOH水溶液D、NaHCO水溶液四．显色反应强心苷颜色反应很多，根据颜色反应发生在分子的不同部位可分为三类：（一）作用于甾体母核的反应：1.醋酐-浓硫酸反应--红-紫-蓝-绿-褪色2.氯仿-浓硫酸反应—氯仿层—红色，硫酸层—绿色3.三氯化锑或五氯化锑反应---黄色-灰蓝色-灰紫色•8．用于鉴别甾体母核的反应是（）。•A．K-K反应B．L-B反应C．Kedde反应•D．Emerson反应E．Gibbs反应（二）作用于不饱和内酯环的反应：甲型强心苷在碱性醇溶液中，发生双键转移，生成活性亚甲基，故可与活性亚甲基试剂作用而显色。乙型强心苷无此类反应。•14．用于检测甲型强心苷元的试剂是•A.醋酐-浓硫酸B.三氯化铁-冰醋酸C.三氯化锑•D.碱性苦味酸E.对二甲氨基苯甲醛1.亚硝酰铁氰化钠试剂）：取样品1-2mg，溶于2-3滴吡啶中，加一滴3%亚硝酰铁氰化钠溶液和一滴2mol/LNaOH溶液，样品液呈深红色并渐渐褪去。2.间二硝基苯试剂）：取样品约1mg，以少量的50%乙醇溶解后加入0.1ml1%间二硝基苯乙醇溶液，摇匀后再加入0.2ml20%NaOH溶液，呈紫红色。3.（3,5-二硝基苯甲酸试剂）取样品的甲醇或乙醇溶液于试管中，加入3,5-二硝基苯甲酸试剂3-4滴，产生红或紫红色。4.（碱性苦味酸试剂）取样品的甲醇或乙醇液于试管中，加入碱性苦味酸试剂数滴，呈现橙或橙红色。有时需放置15min后显色。小结.不饱和五元内酯环反应反应名称试剂颜色λmax(nm)Legal反应亚硝酰铁氰化钠深红或蓝470Kedde反应3,5-二硝基苯甲酸深红或红590Raymond反应间二硝基苯紫红或蓝620Baljet反应苦味酸试剂橙或橙红490条件：碱性，颜色共性：红色系列（三）作用于2，6-去氧糖的反应1.Keller-kiliani(K-K)反应此反应是α-去氧糖(2,6-去氧糖）的特征反应，对游离的α-去氧糖或在反应条件下能水解出α-去氧糖的强心苷都可显色。取样品1mg溶于