各种疾病的免疫治疗

肿瘤免疫学TumorImmunology研究内容肿瘤与宿主免疫系统的关系。寻找、鉴定及分析肿瘤抗原是肿瘤免疫学研究的核心。肿瘤免疫学历史旧分子时代：20世纪50年代新分子时代：20世纪90年代免疫治疗时代：21世纪一、肿瘤抗原二、抗肿瘤免疫三、肿瘤免疫逃逸四、肿瘤免疫治疗一肿瘤抗原肿瘤抗原检测方法动物肿瘤移植排斥试验-TSA特异性单克隆抗体的应用-TAA肿瘤特异性T细胞系-黑色素瘤抗原肿瘤抗原的种类肿瘤相关性抗原（TAA,tumor-associatedantigen）肿瘤特异性抗原（TSAorTSTA,tumorspecificantigen,tumor-specifictransplantationantigen）Fetalantigen(胚胎抗原)Tissue-specificdifferntiationTAA（组织特异性分化TAA）overexpressedproteinTAA(高表达的肿瘤相关抗原）肿瘤相关抗原的种类胚胎抗原癌胚抗原（CEA)：结肠癌甲胎蛋白（AFP）：肝癌组织特异性分化TAAPSA(前列腺特异性抗原)：前列癌MelanA/MART-1(黑色素细胞分化抗原）gp100（黑色素瘤相关基因）Tyrosinase（酪氨酸酶）：黑色素瘤Protease3（蛋白酶3）：慢性髓性白血病GD2\GD3(神经结苷脂）：高表达的肿瘤相关抗原HER-2/neu(表皮生长因子受体，ErbB-2）：高表达于乳腺癌、宫颈癌等腺癌。已进入临床研究。MUC1:粘蛋白家族CA125：高表达于卵巢癌。研究肿瘤相关性抗原的意义肿瘤诊断的辅助指标导向治疗的靶点肿瘤疫苗的研制肿瘤特异性抗原的种类恶性黑色素瘤基因（MAGE）编码的MZ2-E抗原病毒编码的基因：HPV17编码的E6/E7,EB编码的EBNA-1p53突变—乳腺癌ras基因突变—胰腺癌融合蛋白bcr-abl—慢性髓性白血病肿瘤特异性抗原的意义肿瘤诊断和治疗的有效靶点。但由于不同个体、不同组织上所发生的肿瘤彼此抗原性不同，互相没有交叉反应给肿瘤的免疫学诊断和治疗带来极大的困难。二、抗肿瘤免疫机体免疫系统所有组分，特异的和非特异的,体液和细胞免疫均影响肿瘤的发生发展，清除肿瘤主要依靠CTL。ImmuneResponse(IR)AgTumorcellTh1TcBAbMNKTh2IL-12IL-6,TNFIFN-γ，IL-2IL-4IL-13DCC髓样前体细胞未成熟DC血流外周非淋巴组织病原体或摄取抗原后外周淋巴组织成熟DC细胞介导的抗肿瘤免疫细胞毒T淋巴细胞(CTL)NK细胞巨噬细胞LAK细胞TIL细胞体液介导的抗肿瘤免疫淋巴细胞依赖性抗体(IgG)补体依赖细胞毒抗体(IgM)嗜细胞性抗体(IgG1,IgG2)三肿瘤免疫逃逸免疫耐受及免疫抑制抗原调变肿瘤细胞表面分子的改变抗原加工途径改变Fas反击免疫耐受小剂量多次接触肿瘤抗原与未成熟的淋巴细胞接触Ts:Treg(CD4+CD25+),分泌IL-10,TGF-肿瘤分泌抑制因子：TGF-抑制Th1细胞活性。IL-10PGE免疫抑制抗原调变由于对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤对表面抗原的减少、减弱或丢失，使免疫系统不能识别。肿瘤细胞表面分子的改变MHCIB7ICAM-1，LFA3。LFA1-ICAM-1，CD2-LFA3。抗原加工途径的改变LMP巨大多功能蛋白酶体TAP转运蛋白肿瘤细胞抗原加工途径的改变Fas的反击某些肿瘤细胞表达大量的FasL,通过Fas/FasL系统诱导淋巴细胞凋亡。Tumorcell逃脱免疫监视缺乏新抗原逃脱免疫监视缺乏协同刺激分子逃脱免疫监视缺乏MHCI分子逃脱免疫监视肿瘤分泌免疫抑制分子近年的热点话题肿瘤微环境肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAM)调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSC)Th17DC，T，B，NKDCStimulationSuppressionDCTh1UricacidGM-CSFMCP-1Heat-shockproteinsGranzymeBPerforinTcIFN-γIL-2Th2IL-12IL-4IL-13TGF-βIDOiNOSTregMDSCTAMTumorcellIL-10,TGF-βTh1IL-6,TNF-TAM:属于M2型，促进血管生成，侵袭和转移，监测预后。巨噬细胞分型：M1和M2型M1:IFN-γ诱导，分泌IL-1,IL-6,IL-12orIL-23,TNF-α.促炎、抗菌，抗肿瘤。M2:IL-4,IL-10,IL-13诱导,分泌IL-10，ARG1，组织修复，抑制炎症、促进肿瘤生长。Treg：CD4+CD25+Foxp3+分泌免疫抑制因子IL-10,TGF-β。TGF-β抑制抗肿瘤T细胞，促进Th17分化Th17：与自身免疫病有关，是促进肿瘤生长的细胞，分泌IL-17,IL-21,能调节IL-23分泌。IL-23能促进肿瘤生长。MDSC：GR1+CD11b+,表达多种促血管形成因子，表达高水平ARG1、iNOS、ROS、IL-10，抑制T细胞、NK、巨噬细胞的抗肿瘤作用。♣TGF-抑制Th细胞活性。♣SolubleFasLigand♣IDO:indolamine-2,3-dioxygenase抑制T细胞活化。其抑制剂可恢复免疫功能排除肿瘤。♣IL-10,TGF-肿瘤微环境抑制性因子：全身性的抑制头颈癌、黑色素瘤患者外周血检测到RegulatoryTcell，Treg;结肠癌、胰腺癌患者外周血粒细胞和Myeloid-derivedsupressorcells,MDSC增加，二者均能抑制肿瘤特异性T细胞。四肿瘤免疫治疗肿瘤疫苗：主动免疫疗法抗体疗法：被动免疫疗法过继细胞免疫疗法：被动免疫疗法细胞因子疗法基因疗法肿瘤疫苗肿瘤细胞型疫苗树突状细胞（DC）疫苗蛋白或多肽疫苗DNA疫苗独特型疫苗是一种主动免疫治疗方法，主要用于抗病毒性疾病及抗肿瘤治疗预防性疫苗治疗性疫苗目的预防传染病治疗疾病应用对象健康者发病者免疫应答类型抗体CTL肿瘤细胞型疫苗病毒感染的肿瘤细胞裂解物疫苗VOV：感染病毒的自体或异体肿瘤细胞溶解后制成的疫苗治疗恶性黑色素瘤，延长存活期。这是最早的肿瘤细胞疫苗。树突状细胞(DC)疫苗BloodMaturationGM-CSFIL-4AgDCmigrationAgpresentationandTcellactivationCTLActivatedCTL1.分离：骨髓，外周血2.体外培养扩增、成熟诱导：GM-CSF、IL-4、抗原负载(全肿瘤细胞抗原、肿瘤抗原，独特型抗原）3.成熟度的鉴定DC的制备30-50ml外周血最终得到108DC。注射途径：皮内、皮下、静脉注射。蛋白/多肽疫苗种类：纯化的天然TAA人工合成基因重组DNA疫苗将编码某种抗原的核酸表达载体直接转染到体内，激发机体对外源蛋白的免疫应答DNA疫苗的制备过程目的基因真核表达载体省略了复杂的体外表达，蛋白纯化等下游处理过程，操作简便，造价低廉。保证了抗原物质的天然性和完整性。能够诱导体液和细胞免疫应答。DNA疫苗的优点独特型疫苗利用抗肿瘤的单抗免疫动物,可制备出模拟肿瘤抗原的独特型优点:•不包含实际抗原或抗原片断,生产方便.•避免癌基因污染.•使糖抗原变成蛋白抗原.•打破免疫耐受独特型(idiotype,Id)Ab1抗独特型(anti-idiotype,AId)Ab2:Ab2α和Ab2β(抗原内影像)独特型和抗独特型网络:抗原刺激机体产生Ab1,Ab1在结合抗原的同时又以其独特型诱导Ab2(抗独特型)的产生,Ab2可抑制Ab1的产生,但又刺激了Ab3的产生,同时Ab2β部分则诱导产生Ab1’.这样就形成了一个独特型-抗独特型相互刺激又相互制约的调节网络,使抗体产生处于适度水平.独特型网络抗体疗法基因工程抗体免疫导向治疗FDA批准的抗体用于治疗恶性肿瘤的基因工程抗体:Rituximab（Rituxan，利妥昔）美如华：针对CD20抗原的嵌和抗体，治疗非荷杰金B淋巴瘤。Trastuzumab，曲妥珠（Herceptin）：针对人表皮生长因子受体人源化的IgG1抗体，治疗HER2（+）乳腺癌。人鼠嵌和抗体人源化抗体将人的IgCDR区换成鼠的，免疫原性可基本消除。抗体免疫导向治疗利用抗肿瘤特异性抗体为载体将细胞毒物质带到病灶处，减低细胞毒性剂的全身性副作用，特异地杀伤肿瘤细胞。抗体运载物质的种类同位素131I，125I,90Y化疗药物质毒素酶生物反应剂过继细胞免疫疗法输注自体或异体特异性或非特异性的肿瘤杀伤细胞而达到治疗肿瘤的目的过继免疫治疗所用的细胞肿瘤特异性CTL肿瘤浸润淋巴细胞TIL淋巴因子激活的杀伤细胞LAKCTL取自患者自身外周血淋巴细胞肿瘤抗原，IL-2体外扩增特点：特异性高，杀伤性强有效剂量1010-11个CTL从患者外周血中诱导出如此数量CTL相当困难因此使用受到极大的限制。TIL来源：从患者肿瘤周围分离适应症：手术后的患者特点：活性优于LAK细胞应用范围小于LAK细胞。LAK来源：外周血，腹腔，引流胸导管引流体外激活-培养扩增-体内回输细胞因子疗法干扰素类白细胞介素集落刺激因子肿瘤坏死因子1.干扰素分类：IFNα,IFNβ,IFNγ抗肿瘤作用:抑制肿瘤细胞增殖,增强NK,M,CTL活性治疗:IFNα治疗毛细胞白血病，慢性髓性白血病，多发性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，恶性黑色素瘤及肾细胞癌。是应用最早最多并且疗效最为肯定的细胞因子。2.白细胞介素（IL）概念种类IL-1—22,目前批准上市的只有IL-2和IL-11，其它正在进行I-III级临床.应用：IL-2抗肿瘤（单独大剂量，局部注射，与LAK细胞合用，基因疗法。）3.集落刺激因子种类作用应用G-CSF,GM-CSF，增白药EPO,肾性贫血IL-11,血小板减少紫癜G-CSF,GM-CSF现在全世界每年销售额20亿美元4.肿瘤坏死因子（TNF)种类作用应用缺点：半衰期短细胞因子的改进细胞因子基因插入病毒疫苗细胞因子持续发挥作用；IL—2油包水乳化剂，与脂质体偶连，IFN-化学修饰基因治疗转染基因细胞因子MHC-I分子协同刺激分子