微囊与微球的制备技术2

第四节微囊与微球的制备技术第三节微囊化技术一、相关概念微型包囊术（microencapsulation）成囊与成球的制备过程统称为微型包囊术，简称微囊化。第三节微囊化技术微囊（microcapsules）利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊。微球（microspheres）药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成微小球状实体的固体骨架物。第三节微囊化技术二、药物微囊化的进展第三节微囊化技术1、专业的微囊化国际会议每2～3年召开一次2、微囊化的研究大概可以分为三个阶段70年代以前：5μm～2mm微粒，掩盖不良气味80年代：1～10μm,10～1000nm,缓释，提高BA第三代：微粒、毫微粒，靶向靶向被动靶向：基于微粒大小主动靶向：带电、单抗、磁导物质第三节微囊化技术三、药物微囊化的特点第三节微囊化技术掩味：鱼肝油提高药物稳定性：β-胡萝卜素易氧化活细胞、生物活性物质包囊化液态药物固态化，防止药物的挥发损失防止复方制剂中的配伍变化如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿的水解，分别包囊后可得以改善实现缓控释、靶向：采用不同的囊材减少药物在胃内破坏或对胃的刺激性第三节微囊化技术四、载体材料第三节微囊化技术（一）天然高分子材料：最常用的囊材，稳定无毒，成膜成球性好1、明胶A：pI7-9,溶液pH3.8-6.0B：pI4.7-5，溶液pH5-7.4两者的成囊性和成球性无明显差别，用作微囊的用量为20-100g/L，用作微球的量可达200g/L以上。第三节微囊化技术2、阿拉伯胶一般与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合作复合囊材。3、海藻酸盐常用海藻酸钠，水溶性，一般与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合囊材。第三节微囊化技术4、蛋白类常用作载体材料的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白等，可生物降解，无明显的抗原性。5、壳聚糖可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性，黏附性和成膜性。第三节微囊化技术6、淀粉衍生物常见的淀粉有玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等，用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物，如羟乙基淀粉，羟甲基淀粉及马来酸酯化淀粉-丙烯酸共聚物等第三节微囊化技术（二）半合成高分子材料：多系纤维素衍生物，毒性小，黏度大，易水解，不宜高温处理，需临用时现配。1、CMC盐CMC-Na：与明胶配伍作复合材料CMC-Al：可单独作载体2、CAP溶于pH＞6的水溶液（一般用Na2HPO4溶液），单独使用或与明胶配伍第三节微囊化技术3、EC稳定性高，溶于乙醇，遇强酸水解4、MC单独使用，或与明胶、CMC-Na、PVP配伍5、HPMC溶于冷水，长期贮存稳定性高。第三节微囊化技术（三）合成高分子材料：可生物降解不可生物降解现阶段，关于可生物降解并可生物吸收的材料受重视，其特点是：无毒、成膜及成球性好，化学稳定性高，可用于注射。第三节微囊化技术五、制备工艺第三节微囊化技术相分离喷雾干燥（物理机械法）单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法（乳状液，萃取过程）缩聚法乳化缩聚法界面缩聚法辐射交联法第三节微囊化技术相分离法：1、定义在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液中产生一个新相（凝聚相），这种制备微粒的方法称为相分离法。2、分类单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法第三节微囊化技术3、基本原理单凝聚法将药物分散在高分子材料溶液中，加入凝聚剂使之凝聚成囊或成球。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的条件，就会使微粒消失。复凝聚法使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合材料，如明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等），海藻酸盐与乙酰壳多糖，海藻酸与白蛋白，白蛋白与阿拉伯胶等。第三节微囊化技术溶剂-非溶剂法在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊或成球。药物混悬或乳化在材料溶液中（药物可以是固体或液体但对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应），加入争夺有机溶剂的非溶剂使材料降低溶解度而从溶液中分离，形成囊膜或微球，过滤，除去有机溶剂即得微囊或微球。改变温度法温度决定溶解度大小，不加凝聚剂第三节微囊化技术改变温度法实例——左旋多巴微球左旋多巴可做成人血清白蛋白（HSA）微球供脑部注射用。将300mg左旋多巴微粉混悬于HAS水溶液中（1gHSA/4ml蒸馏水），分散到在室温1000r/min剧烈搅拌的150ml葵瓜子油中，避光，避免接触空气（左旋多巴可被氧化），在液状石蜡浴中逐渐升温（5℃/min）至130℃并保持45min-2hr，冷至20-22℃，加乙醚100ml，真空分离微球，反复用乙醚洗涤，贮于干燥其中。第三节微囊化技术液中干燥法：1、定义从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法称为液中干燥法。2、分类按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。根据连续相不同，又可分为水中干燥法和油中干燥法。第三节微囊化技术3、原理对于连续干燥法，间歇干燥法和复乳法，都要先制备材料的溶液，乳化后材料溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但材料溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的材料溶剂亦能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊，复乳法制得的是微囊。第三节微囊化技术连续干燥法或间歇干燥法如用水作连续相，不宜制作水溶性药物的微粒，因微粒中的药物易进入水相而降低包封率和载药量，可不用水而改用O/O型乳状液。第三节微囊化技术喷雾干燥法制备微粒的物理机械法有喷雾干燥法、喷雾冻结法、多孔离心法及锅包衣法等，其中以喷雾干燥法最常用。喷雾干燥法包括流化床喷雾干燥法（又称空气悬浮法）与液滴喷雾干燥法。第三节微囊化技术1、工艺原理流化床喷雾干燥法通常将囊材溶液从流化床的底板孔隙喷出，喷在被向上气流吹动的固态囊心物上；在包裹粒径小的囊心物时改进为从顶上喷液。此法制得的是微囊。液滴喷雾干燥法可用于固态或液态药物的微囊化，其工艺是先将囊心物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流使液滴干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊；如能溶解，可得微球。第三节微囊化技术2、对囊心物的要求囊心物最好为球形，或规则的立方体，柱状体组成的光滑晶体，容易得到满意的包裹效果。比形状更重要的是囊心物的脆性，脆性大的囊心物会产生粉尘，微囊破裂，包囊不全等问题。囊心物多孔会增大囊材的用量囊心物的密度不能太大，易使微囊粘连；不能太小，会使单剂量的体积太大，不利于服用。第三节微囊化技术缩聚法本部分所涉及的工艺都由单体或高分子通过聚合反应产生囊膜或基质，从而制成微囊或微球。乳化缩聚法界面缩聚法辐射交联法第三节微囊化技术乳化缩聚法不用凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再加化学交联剂固化。界面缩聚法先使连续相中的聚合物单体聚集在囊心物与连续相的界面上，然后单体再聚合成膜，或通过交联剂进行缩合反应在界面成膜。辐射交联法利用60Co产生γ射线的能量，使聚合物交联固化。一般仅适用于水溶性药物。第三节微囊化技术六、质量控制第三节微囊化技术（一）形态、粒径及其分布1、形态微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物，微球应为圆整球形或椭圆形的实体。2、粒径光学显微镜、扫描或透射电子显微镜、激光衍射法等第三节微囊化技术3、粒径分布粒径分布图跨距多分散指数（PDI）第三节微囊化技术跨距跨距=（D0.9-D0.1）/D0.5跨距越小分布越窄。多分散指数（PDI）PDI=SD/d越小表示大小越均匀。第三节微囊化技术（二）载药量与包封率1、载药量载药量=[微粒中含药量]/[微粒的总重量]×100%2、包封率、包封产率对于粉末状微粒，可以仅测定载药量微粒中包封的含药量微粒中包封和为包封的总药量×100%包封率=微粒中含药量投药总量×100%包封产率=第三节微囊化技术（三）药物的释放速率（四）有机溶剂残留量（五）微囊、微球制成制剂后，应符合该制剂的质量要求微囊与微球中药物的释放机理通常认为有三种：1、扩散2、囊膜或骨架的溶解3、囊膜与骨架的消化与降解