《天然药物新药研究指导原则(征求意见稿)》

1天然药物新药研究指导原则（征求意见稿）【概述】本指导原则所指的天然药物同《药品注册管理办法》附件一的规定，是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。其来源包括植物、动物和矿物，不包括来源于基因修饰动植物的物质、经微生物发酵或经化学等修饰的物质。天然药物的研发主要有以下特点：一、以现代医学理论指导，临床试验设计与评价标准同化学药品。二、注重实验数据：包括复方药的处方合理性、临床前有效性和临床有效性数据，以及全部的安全性研究数据要求；三、药物化学成分尽量清楚，活性成分的含量限度和控制应有充分合理的依据。本指导原则将着重阐述这些特殊点，而对于研究的具体内容和设计方法可参照相关的中药、天然药物或化学药物研究指导原则。研究者也可采用其他科学方法来研究证明所研制的天然药物的有效性、安全性、质量可控性，不必拘泥于本指导原则的要求。【一般原则】天然药物的研制应当符合现代医药理论，注重实验研究证据，体现临床应用价值，保证药物的安全有效和质量稳定均一。为保障资源的可持续利用及保护生态环境，天然药物一般不应以野生动植物的药用部位为原料。天然药物研究过程中，应明确临床试验、药学研究、临床前安全性及有效性试验等不同实验所用样品的制备方法和条件、质量状况及稳定性等。应避免因不同试验用样品质量差异对药品安全性、有效性2及质量可控性的评价产生不利影响。天然药物复方制剂应采用主要药效学试验证明处方组成的药效学作用和组方的合理性，必要时应说明处方组成之间的相互作用。天然药物新药非临床安全性评价研究应遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP），并在经国家食品药品监督管理局认证的药物非临床安全性评价研究机构进行。天然药物应进行体内过程研究，以有效成分或活性成分进行体内吸收、分布、代谢和排泄研究，了解其基本药代动力学特点。天然药物应提供充分的有效性和安全性研究资料，并进行作用机理研究。有人用历史的原料、提取物和制剂，其人用历史及既往文献研究可作为临床前安全性评价的参考依据。天然药物临床有效性应当采用现代医学方法和标准进行评价，适应症应采用现代医学术语规范描述。一般应遵循随机、盲法的设计原则。在符合伦理学要求的前提下，鼓励采用安慰剂对照。天然药物临床试验应遵循药物临床试验质量管理规范（GCP），并在通过国家药物临床试验机构资格认定的机构进行。新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验的非临床安全性试验资料和药学资料。阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。天然药物新药的注册申请，若与已上市药品原料相同、适应症基本一致，但主要化学成分组成和含量存有差异，应进行非临床及临床试验对照研究，以说明其优势和特点。【药学研究】3为保证上市后天然药物质量的稳定均一，应从天然药物原料（以下简称原料）、天然药物提取物（以下简称提取物）、辅料、生产工艺、质量标准、稳定性等多方面,进行全过程的质量控制。应通过质量研究基本阐明天然药物所含成分并进行质量控制。天然药物的质量标准应全面反应药品质量的信息。质量标准中检测限度的确定应以Ⅲ期临床试验用样品的质量为主要依据。（一）原料1、原料信息：应明确植物性原料的基原、药用部位、产地、采收期等信息。包含多种基原的，原则上应使用其中一种基原的原料。2、原料生产：应说明保证所用原料质量符合要求的方法。采用栽培药用植物的药用部位入药的，应参照GAP有关要求，说明其产地环境、良种繁育、田间管理、农药及化肥使用情况及保证原料质量稳定的方法。应固定药用植物的产地、采收期；明确原料的加工方法、保存条件、包装、运输、贮藏条件等情况，说明相应的质量控制方法。应说明保证原料资源可持续利用的措施，明确栽培的产量、规模及与天然药物生产的匹配性。3、质量研究：应对天然药物原料应进行基原鉴定及质量控制等研究。所用原料未在《中国药典》、部颁中药材标准收载的，一般进行鉴定研究，对原植物的性状、植物分类等进行研究，说明其药用部位的性状、成分研究、安全性及有效性研究、临床应用情况等。4、质量标准：应建立原料的质量标准。原料质量标准中的质控项目应能反映原料的质量，并体现其特点。5、稳定性：应研究确定原料的包装材料或容器、贮存条件、保存期等。6、其他：原料为源于动物的药用部位或矿物的，可参照上述植4物原料的相关要求。此外，以源于动物的药用部位入药的，应对可能的病毒等病原微生物进行控制。（二）提取物1、原料处理：应明确原料处理的方法、参数及条件，说明处理的规模、收率对相应的提取物质量的影响情况。2、生产工艺：应研究确定合理的工艺路线。应以有效成分（或毒性成分）的含量，或与拟申请适应症直接相关的模型和指标，对工艺路线进行研究。应对生产工艺的方法、参数及条件等进行研究。应进行中试研究及工艺验证，说明生产工艺参数随规模的扩大而修订的情况。应研究明确生产全过程质量控制的方法，制订符合规模化生产要求的“药品生产现场检查用生产工艺”（以下简称“生产工艺”）。3、质量研究：应对天然药物提取物应进行深入而系统的化学成分研究，基本明确其所含成分，并进行相应的质量控制。应明确提取物中主要化学成分的化学结构及理化性质等，并结合试验研究或文献资料说明主要化学成分的安全性及有效性。对于有效部位新药，应采用与拟申请适应症直接相关的模型和指标进行研究，明确有效的成分结构类型。应研究提取物的理化性质及其制剂特性。4、质量标准：应当建立天然药物提取物的质量标准。质量标准中应建立全面反映提取物质量的检测项目，体现与药品安全性及有效性的关联，体现原料、提取物及制剂的特点及相互间的内在联系，体现质量研究的进展等。多成份天然药物提取物质量标准中一般应建立指纹图谱，以较全面反映其所含成分的信息。质量研究明确的主要化学成分应在指纹图谱中得到体现。5、稳定性：应研究确定提取物的包装材料或容器、贮存条件、5有效期等。包装材料或容器的要求同制剂。6、其他：应制定中间体的质量标准，建立必要的质控项目；明确中间体的包装材料或容器、贮存条件、贮存期等；应建立生产过程中所用材料的质量标准，明确处理方法及条件等；应明确所用关键设备的型号、工作原理、关键参数及生产厂等。处方以已有国家标准提取物投料的，应说明提取物全过程质量控制的方法。以动物性原料入药的，应对可能的病毒等病原微生物进行灭活等研究。（三）制剂1、辅料信息：应明确所用辅料的质量标准、来源、质量状况；如需精制，应明确精制的方法、条件及合格标准。2、生产工艺：天然药物制剂一般以提取物投料。应明确保证批与批之间制剂质量稳定均一的措施和方法。应说明剂型选择的合理性、必要性及科学性。应进行制剂处方研究，说明辅料种类及用量确定的合理性。应对制剂的成型工艺进行研究，明确各步骤的方法、参数及条件。应进行中试及工艺验证研究，说明生产工艺参数随着规模的扩大而修订的情况。应研究明确生产全过程质量控制的方法、条件及要求，制订符合规模化生产要求的“生产工艺”。3、质量研究：应在提取物质量研究的基础上，根据临床用药的需要，结合制剂的特点，研究反映制剂质量的检测方法。对能够反映制剂安全性、有效性、质量均一性、吸收利用程度等的检查方法进行研究。对原料、提取物、制剂质量的关联性进行研究。4、质量标准：应当建立天然药物制剂的质量标准。质量标准中应建立全面反映制剂质量的检测项目，体现与药品安全性、有效性及6质量可控性的关联，体现原料、提取物及制剂的内在联系，体现质量研究的进展等。多成份天然药物的提取物及制剂质量标准中一般应建立指纹图谱，以较全面反映制剂说所含成分的信息。质量研究明确的主要化学成分应在指纹图谱中得到体现。提取物、制剂的指纹图谱应具相关性。含量测定指标一般应避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分、需水解后测定的指标成分等。复方制剂应研究建立处方中每个提取物所含成分的含量测定项；含量测定或生物活性检测项应以Ⅲ期临床试验用样品的质量为依据，并参考相关有效性、安全性等研究结果确定合理的含量范围。5、稳定性：应研究确定制剂的包装、贮存条件、有效期等。直接接触药品的包装材料或容器应符合有关法规要求，应明确其质量标准及选用依据，必要时进行包装材料与药物的相容性研究。6、其他：应制定中间体的质量标准，建立必要的质控项目；明确中间体的包装材料或容器、贮存条件、贮存期等；明确生产过程中所用材料的质量标准、处理方法及条件等；明确所用关键设备的型号、工作原理、关键参数及生产厂等。（四）分阶段申请临床试验的药学要求1、申请进行Ⅰ期临床试验的药学研究要求：应固定原料的基原；提取物的生产工艺明确、固定；确定制剂的给药途径及剂型，完成中试研究；建立原料、提取物、制剂的质量标准草案，完成毒性成份的质量控制研究。2、申请进行Ⅱ期临床试验的药学研究要求：已经建立初步的全过程质量控制体系，能够基本保证不同批次临床试验用样品质量的稳7定均一。已建立原料的质量控制方法；除为满足临床试验的需要对规格、成型工艺等进行研究外，其余工艺应固定；完成安慰剂的相关研究；已建立原料、提取物、制剂的质量标准，以及辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量标准草案；完成提取物及制剂的初步稳定性考察，有效期满足临床试验的需要。3、申请进行Ⅲ期临床试验时的药学要求：已经建立全过程质量控制体系。建立较完善的原料质量控制方法，原料的基原、产地、采收期等固定；提取物及制剂的生产工艺稳定，并符合大生产的需要，已明确详细的提取物及制剂“生产工艺”；规格符合临床用药的需要；已初步建立较完整的质量标准体系，能够采用适当的指标和方法基本反映原料、提取物及制剂的质量，在尽可能明确有效成分及毒性成分的基础上，建立提取物及制剂中的有效成分及毒性成分的质控方法；应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定；原料、提取物及制剂的有效期满足临床试验的需要。（五）上市前药学要求1、应建立较完善的全过程质量控制体系，基本保证上市后不同批次药品质量的稳定均一。2、应建立完善的原料质量控制方法。保证原料质量的相对稳定和资源的可持续利用。3、提取物及制剂的生产工艺稳定，工艺验证符合要求，相关质量控制方法、要求及关键设备等明确。具有详细的提取物及制剂“生产工艺”。4、应建立完整的质量标准体系，采用适当的指标和方法全面反映原料、提取物及制剂的质量，在尽可能明确有效成分及毒性成分的基础上，建立提取物及制剂中的有效成分及毒性成分的质控方法。应8保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定。5、原料、提取物及制剂的包装材料、贮存条件及有效期明确。6、完成临床试验用样品与拟上市产品之间的质量对比研究和分析,能够采取措施保证上市后产品的质量与临床试验用样品一致。【药理毒理学研究】（一）一般要求以天然药物申请注册的新药，药理毒理学申报资料包括主要非临床药效学研究、一般药理研究、复方药理研究、药理机制研究、药代动力学研究、毒理学试验、相伴毒代动力学研究，以及必要的附加试验研究数据资料。此外，还包括支持立题依据的非临床药理毒理研究资料，支持提取、制备工艺合理性的非临床药理毒理研究资料等。一般药理学（generalpharmacology）研究要提供支持立题依据的药理作用观察、药物作用范围和作用特点等资料；对已经初步筛选出的有效部位或有效成分需要进行对重要生命功能系统的一般药理学（又称：安全药理safetypharmacology）研究，研究一定剂量下除主要药效学以外的对机体各系统的影响，考察药物特定治疗范围外常伴的其他药理活性。必要时，应进行追加的安全药理学研究或补充的安全药理学研究。非临床药理毒理系统研究试验用受试物应为注册申请天然药物最终确定工艺路线下的产物，不同的非临床研究试验中受试物应为同种物质（不包括前期筛选研究所用受试物），应与拟用于临床试验用药一致（可以是未加辅料的原料药）。受试物的配制（方法、时间、9数量）、质量检查和贮存（环境、时间）应提供相关的说明内容和关联数据。非临床药理毒理学研究试验需遵循随机、对照和重复的原则。科学设计正式研究前的预试研