有机合成课件――Chapter 10 紫杉醇和青蒿素的全合成

SichuanUniversity1Chapter10紫杉醇和青蒿素的全合成2本章教学计划10.1紫杉醇的全合成(1)紫杉醇的简介(2)紫杉醇的合成10.2青蒿素的全合成(1)青蒿素的简介(2)青蒿素的合成紫杉醇的结构紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物，其化学名为5b,20-环氧-1,2a,4,7b,10b,13a-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2'R,3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]分子式：C47H51NO14;分子量：853.8910.1紫杉醇的全合成410.1紫杉醇的全合成针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃-216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。紫杉醇的理化性质510.1紫杉醇的全合成1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（AndreT.McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。紫杉醇的发现历史610.1紫杉醇的全合成1992年12月美国FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。紫杉醇的市场价值红豆杉，属浅根植物，其主根不明显、侧根发达，是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物，是经过了第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。由于在自然条件下红豆杉生长速度缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。10.1紫杉醇的全合成红豆杉从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。10.1紫杉醇的全合成紫杉醇的获得途径10.1紫杉醇的全合成1.生物提取2.半合成：利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇；3.全合成：从最简单的化工原料出发。1010.1紫杉醇的全合成紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有约13个国家51个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国R.A.Holton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wender(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。美国加利福尼亚大学圣迭戈分校KyfiacosCostaNicolaou教授领导的研究小组1994年10月报了一条紫杉醇全合成的路线。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和C环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。Nicolaou的全合成路线10.1紫杉醇的全合成OOHOOAcHOBzAcOHOOPhOOHNHPhOtaxolABCD1210.1紫杉醇的全合成逆合成分析OOHOOAcHOBzAcOABCHOOPhOOHNHPhOOOROOAcHOBzAcOHOOORHOAcOOXOR3OR2(1)OORHOOXOR3OR2OOR5ORHOHHOOR3OR2R4OOOROOAcHOAcOOXOOROOAcHOBzAcOHOHO(2)(3)(4)(5)(6)(7)1310.1紫杉醇的全合成OR5ORHOHOR3OR2R4O(8)OR4NNHSO2Ar(9)+R5OOROR3OR2OACOAc+ClCN(11)(12)OHCO2EtOOOH+(13)(14)(10)逆合成分析1410.1紫杉醇的全合成A环的合成OCO2Et1.2eq.MeMgBr,Et2O,0-25oC,8h123:R=HCO2Et2.2eq.ofi-Bu2AIH,CH2Cl2,-78-25oC,12h,92%4:R=AcCNClOAcCNClOHO67then0.2eq.ofp-TsOH,benzene,65oC,3h,70%6.0equivofKOH,t-BuOH,70oC,4h,130oC,72h,80%RO51510.1紫杉醇的全合成ORNNHSO2Ar10:R=TBS11:R=MEMORO8R=TBS9:R=MEMfor8,TBSCl,imidazole,CH2Cl2,25C,2h,85%;for9,MEMCl,i-Pr2NEt,CH2Cl2,25°C,3h,95%.TBS=Si-t-BuMe2,MEM=(methoxyethoxy)methyl.OHO7for10,(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl)hydrazine,THF,25°C,24h,88%;for11,(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl)hydrazine,MeOH25°C,4h,88%1610.1紫杉醇的全合成C环前体的合成OOEtOHOOOHOOEtO2COOBPh14OOOHEtO2CHHOOEtOOHOOOH16151213PhB(OH)2HOOH1710.1紫杉醇的全合成OEtOOHOOOH16HHOOTBSOHOHOHOOTBSOHOTPSO1817HOa)t-BuMe2SiOTf,Lutidine,DMAPCH2Cl2,0C,4h,95%b)LiAlH4,Et2O,0°C,1h,94%a)CSA,MeOH,CH2Cl2,25°C,1h,90%b)t-BuPh2SiCl,DMF,25°C,1h,90%CSA=camphorsulfonicacid1810.1紫杉醇的全合成OHOOTBSTPSOOOBnOTBSTPSOOHHO20OBnOTPSOOHOOBnOHCOTPSOO212218OBnOOTBSTPSOO19KH,H2O,n-Bu4NI,BnBr,25C,2h,87%LiAlH4,Et2O25°C,12h,80%2,2-dimethoxypropaneCSA,CH2Cl2:Et2O25°C,7h,82%TPAP-NMO,CH3CN25°C,2h,90%1910.1紫杉醇的全合成ABC三环体系的构建OTBSNNHSO2Ar+10Ar=i-Pri-Pri-PrOBnOHCOTPSOOOBnOHTBSOOHOTPSO2223OBnOHTBSOOHOTPSOO24OBnOHTBSOOHOTPSO25HOa)n-BuLi,THF-78-25C,0.5h82%VO(acac)2,t-BuOOH25°C,14h,87%LiAlH4,Et2O25°C,7h,75%2010.1紫杉醇的全合成OBnOHTBSOOHOTPSO25HOOBnOTBSOOHOTPSOOOOBnOOOHOOOOa)TBAF,THF,25°C14h,80%KH,HMPA,Et2OCOCl2,25C,2h,48%b)TPAP-NMO,CH3CN:CH2Cl2=(2:1),25C,2h,92%.2627TPAP=tetrapropylammoniumpermthenate;NMO=4-methylmorpholineN-oxide2110.1紫杉醇的全合成OBnOOOHOOOO(TiCl3)2-(DME)3Zn-Cu,DMF70C,1h,23%OBnOHOOHOHOOOcamphanicchlorideEt3N,DMAP,CH2Cl225°C,1h,86%OBnOHOOHOOOOOOOK2CO3,MeOH25°C,0.5h,90%OBnOHOOHOHOOO2728,2930282210.1紫杉醇的全合成OBnHOAcOOOOOOOBnHOAcOOOOOOOHOBnHOAcOOOOHOAcOOHOTESHOAcOOOOHOAcOOHBH3·THF,3h,0°CH2O2,aq.Na2CO31h,25C,42%a)MeOH:Conc.HCl(2:1)5h,25°C,80%b)Ac2O,Pyridine.DMAP.CH2Cl2,0.5h,25°C,95%a)H2,Pd/C,EtOAc0.5h,25°C,97%b)Et3SiCl,Pyridine12h,25°C,85%OBnHOHOOOOOOH28a)Ac2O,DMAPb)TPAP-NMO313233342310.1紫杉醇的全合成D环的合成OTESHOAcOOOOHOAcOOHOTESHOAcOOOOHOHOOH35OTESHOAcOOOOHOTMSOOTfOTESHOAcOOOOOOHK2CO3,MeOH-H2O0C,15min,95%a)Me3SiCl,py,CH2Cl2,0°C,15minb)Tf2O,i-Pr2NEt,CH2Cl2,0°C,0.5hCSA,MeOH,25°C,10minthenSilicagelCH2Cl20°C,40%3437362410.1紫杉醇的全合成OTESHOAcOOOOOOHAc2O,DMAP.CH2Cl24h,25°C,95%OTESHOAcOOOOOOAcOTESHOBzAcOHOOOOAcOTESHOBzAcOHOOOOAcOPhLi,THF,-78°C10min90%PCC,NaOAc,benzenereflux,1h,75%373839402510.1紫杉醇的全合成excessNaBH4,MeOH,25C,3h,94%OTESHOBzAcOHOOOOAcOOOHOOAcHOBzAcOHOOPhOOHNHPhONTESOPhBzO42OTESHOBzAcOHOOOOAcHOa)NaN(SiMe3)2,THF,0C,0.5h,86%b)HF-pyridine,THF,25C,1.25h,80%4041432610.1紫杉醇的全合成K.C.Nicolaou2013年5月16日下午，Nicolaou在四川大学化学学院化321作报告2710.2青蒿素的全合成2810.2青蒿素的全合成10.2.1青蒿素的历史最早见于公元前168年《五十二病方》上世纪70年代发现青蒿有效部位群1972年青蒿素的分离1976年完成青蒿素的化学分析2910.2青蒿素的全合成青蒿素(Artemisinin)为无色针状的结晶，化学分子式为C15H22O5,分子量282.3,溶点156～158℃。[α]=+66.3(氯仿)，高分辨质谱(m/e288.1472)及元素分析(C66.72％H7.26％)显示其分子式为C15H22O5。根据化学反应，光谱数据和X-射线单晶衍射方法，证明其是一种具有过氧基的新型倍半萜内酯,分子结构式如图:10.2.2青蒿素简介及研究3010.2青蒿素的全合成10.2.2青蒿素简介及研究A．抗疟：本品乙醚提取物中性部分及其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟、人疟均有显著抗疟作用。B．抗病原微生物：本品煎剂对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强抑制作用，C．解热：注射液对实验性家兔发热有退热作用。D．抗白血病：青蒿酸衍生物对白血病P388细胞有明显抑制活性，青蒿β衍生物