中药新药开发与质量标准研究技术

中药新药开发与质量标准研究技术内容一、剂型、辅料、工艺的选择及其与疗效的关系二、中药质量标准的发展方向三、新药开发研究应注意的几个问题一、剂型、辅料、工艺的选择及其与疗效的关系1、剂型的选择剂型不同，给药途径不同，疗效不同直接相关的因素是血药浓度与生物效应，包括以下方面：起效时间作用强度作用部位持续时间不良反应药物摄入体内显效速度：静脉注射＞皮下和肌内注射＞口服液体制剂＞口服固体制剂A.口服给药途径——口服液体制剂（合剂、糖浆剂、混悬剂……）口服固体制剂（片剂、丸剂、胶囊剂……）口服给药简单、安全、方便使用但口服给药起效慢，吸收不规则原因：胃肠道内存在食物，食物的量与类型可影响药物的溶出与吸收胃液酸性环境与胃肠道酶对某些药物的破坏口服制剂中的化学成分在体内经过消化、吸收，进入人体循环之前，可能出现的主要情况：①在消化道中分解②化学成分的结构经肠内细菌修饰或生物转化③化学成分或转化产物刺激肠系膜产生生物效应（如免疫应答、生物电级联效应,影响肠系膜结构及其理化性质）④调节肠内微生态平衡⑤或不被吸收，被排出体外即可能有效、可能无效或产生不良反应。正常情况下口服固体制剂摄入体内后的变化情况→首先要经过崩解（或溶散）→药物从细小颗料中释放→在胃液或肠液中溶出→通过胃肠道生物膜（胃、肠）吸收→进入人血液循环→运送到具亲和力的器官或组织→进入组织的各个细胞发挥疗效口服液体制剂可分为溶液型、混悬型、乳浊型溶液型药物以分子或离子形式分散，一般吸收较快且完全混悬型药物颗粒必须溶解才能吸收，吸收较口服溶液剂慢，其生物利用度受影响因素：药物粒度大小晶型附加剂分散介质的种类黏度组分间的相互作用乳浊型具有较高的生物利用度原因：分散度好有效面积大，有利于药物的释放和吸收口服给药可能存的首过效应口服给药的另一影响因素是一旦药物通过胃肠道进入门静脉，药物有可能直接进入肝脏而发生首过效应。首过效应——即药物的一部分甚至全部被肝脏代谢。该药物对机体的生物利用度降低，代谢产物可能有效可能无效。注意：因为存在首过效应的可能性，给药剂量的设定还必需考虑药物在肝脏的代谢产物是否有药理学活性代谢物无药理活性：相对于无首过效应的给药途径而言，口服途径需要给予较大剂量以获得期望的治疗效果代谢物有药理活性：严格设计口服剂量以达到理想的治疗效果实例：芍药中的已知有效成分：芍药苷经过活性试验表明芍药苷的代谢产物芍药苷代谢素（paeonimetabolin）-I具有良好的抗癫痫活性实验证明：芍药苷代谢素的转化率与芍药苷的含量呈正相关，故通过控制芍药苷的含量可以控制含芍药的中药成方制剂的质量口服给药后被吸收的位置药物的吸收可以发生在从口腔至直肠各个部位，通常药物沿消化道吸收的位置越高，起效越快药物在口腔吸收是指在药物极少吞咽或不吞咽时，在口腔中溶解而被吸收，其吸收能力表现在药物本身在吸收表面具有很高的浓度。如：口崩片、含片、舌下片(吞咽后被胃肠道分泌液和内容物稀释，且吞咽后的药物还可能在胃肠道中与某些成分或食物或其他药物发生相互作用或酶的作用,结构改变而失效或部分失效,)食物与药物混合后通常会延缓药物的吸收,因此大多数药物在小肠吸收比在胃吸收更有效。胃肠道pH值沿胃肠道向下逐渐增加胃液pH≈1小肠腔内pH≈6.5小肠远端pH≈8因为大多数药物以被动方式通过脂质屏障，所以pH值对多数药物的解离有显著影响，即影响药物的脂溶性、膜穿透性和吸收小肠部位具有药物吸收适宜的pH值小肠腔内pH值约为6.5，弱酸性或弱碱性药物都能在小肠表面很好的被吸收，因此缓释制剂可以控制药物在到达小肠后释放，这是中药有效部位制剂较好的给药途径※小肠部位有巨大的表面积，从胃底部幽门到大肠与盲肠结合处约有20(ft)英尺即6.096m（1英尺=0.3048m）※胃液的pH值小于1，到小肠远端pH值约为8结论：一般规律，弱酸性药物在胃中大部分以离子状态存在，可以很好吸收，弱碱性药物在胃中高度解离而不易被吸收。B.注射给药皮下、肌内、静脉三种给药途径注射给药的优点：起效快，可用于急救血药浓度水平更具可预测性适用于在胃肠道中易被破坏的药物适用于不宜口服药物的人群注射给药的缺点：一旦注入体内就无法消除必须是无菌、无热源质制剂患者的顺应性差注射剂在体内被吸收的速度：水溶性注射剂＞混悬型注射剂＞油溶性注射剂静脉注射的药物不需经过吸收屏障，可产生最快速的药效，但供静脉注射的药液不得干扰血液成分或循环系统，应该是水性溶液方可注入静脉。c.局部给药（皮肤给药、腔道给药等）皮肤给药，可以是局部治疗用药，也可以发挥全身作用皮肤给药的剂型：软膏剂散剂贴膏剂膏药剂洗剂搽剂涂抹剂……由于皮肤角质层的屏障作用，影响药物的穿透与吸收，所以透皮剂的作用十分重要如药物处于溶液状态，具有良好的脂水分配系数且为非电解质，则药物经皮吸收较易。药物吸收进入皮肤的途径有毛孔、汗腺、毛囊、皮脂腺和其他。毛细血管就在表皮细胞下，渗透入皮肤且能穿透毛细血管壁的药物则容易进入循环系统腔道给药——直肠、阴道、尿道……用于局部治疗或起全身作用腔道给药可以是溶液剂、栓剂、软膏剂等药物的性质（亲水性还是亲脂性、油/水分配系数、药物的浓度）、腔道部位的生理因素及应用部位等影响药物从腔道吸收，与药效直接相关直肠与结肠能吸收许多可溶性的药物。对于在胃肠道易被破坏或灭活的药物、不宜口服给药的患者，可考虑经直肠给药。直肠给药吸收时为剂量的50%，所以说，药物从直肠给药吸收不规则且难以预测药物用于阴道与尿道后，由这些部位的黏膜吸收，可产生局部或全身作用。眼、耳、鼻腔给药用于局部治疗有效好的效果D.其他途径吸入给药肺部为气态药物、液态药物或固态药物微滴提供了巨大的吸收表面积，外科手术的麻醉药物可经吸入给药人体肺泡的毛细血管富集的区域有将近1000平方英尺，具有与静脉注射给药相似的吸收速度的药效。药物进入肺泡的深度、溶解度决定了吸收程度。药物在与肺泡内表面接触后，不溶性的颗粒被黏液摄取，并由纤毛运动上移到支气管。直径0.5～1.0μm的可溶性药物颗粒能到达微小肺泡囊中，并能快速有效，产生全身作用直径小于0.5μm的药物颗粒可能随呼吸有不同程度的损失，因而不能被完全吸收直径1～10μg的药物颗粒能有效的深入到肺部终端毛细血管，其中某些能到达肺泡管，常用于局部治疗因此吸入给药必须控制雾粒的大小，并应保证其在肺泡渗透的一致性和均匀的疗效剂型是药物使用的必要方式,也是药物向体内转运的起点,药效和剂型间的关系:E=f（A·S·C）E表示药效f比例常数A药物本身的活性——对同种药物是常数S用药者对药物的感受性——同一用药者不变C作用部位的药物浓度适宜的剂型有利于加大C值，也就能充分发挥药效。所以药物本身的效用是主要的，剂型因素对药效的发挥也起着积极作用，有时甚至是决定作用剂型选择的基本原则根据临床应用的需要选择剂型a.急症用药应是起效快的药物——注射剂、合剂、气雾剂、舌下片、口崩片b.需持久性药效的药物——片剂、丸剂、胶囊剂、膏药、缓释制剂c.按药用部位不同局部用药物——皮肤疾病用药：软膏剂、贴膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂腔道用药：栓剂、膜剂、锭剂、2、辅料对制剂疗效的影响药用辅料包括赋形剂与添加剂，是指在制剂过程中加入的黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂等添加剂。药物与辅料的配伍药物与辅料都有各自的理化性质，药物与辅料之间的理化性质必须能互相配伍，方可制成易于使用，具有稳定内在质量、有效、实用、安全的药品赋形剂影响固体制剂药物的崩解、溶出过程而影响疗效赋形剂与附加剂与药物中的某个成分形成络合物等化学反应，产生吸附、改变药物粒子表面性质，改变溶出介质的pH值或黏度等，影响药物的吸收改变赋形剂与附加剂也可能影响质量标准的执行2010年版中国药典要求：制法项下必须写明辅料的名称与用量，除用于调剂制成量的淀粉、糊精可以不写用量3、制备工艺对疗效的影响制剂的制备工艺包括：提取工艺（用什么方法提取，条件的设定）纯化工艺（纯化方法是否合理，除去什么）浓缩与干燥工艺（条件？）成型工艺（液体制剂的增溶、乳化、混悬、因体制剂的包合技术）灭菌方法（热压灭菌、Co-60照射灭菌）提取分离：提取分离是从天然药物中获得有效物质的操作过程工艺过程→炮制→粉碎→浸提→分离纯化→浓缩干燥→成型A、药材炮制药材炮制系指药材经净制、切制、炮炙处理，制成一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制剂的需要，保证用药安全有效。炮制有什么作用？使药材清洁纯净,除去非药用部位减少或去除药材的毒副作用增强疗效改变药物性能引药归经方便粉碎等后加工工序有利于贮藏饮片炮制的质量要求工艺成熟质量稳定均一净制——净选加工→净药材切制——切制品分为片、段、块、丝质量标准处方项下对炮制的规范书写：中国药典收载的炮制品直接写炮制品名称除净制、切制以外，均应在药材名称后加注例：（醋制）（盐炒）炮炙——除净制、切制以外的加工方法1炒2烫3煅4制炭5蒸6煮7炖8燀9酒制10醋制11盐制12姜汁炙13蜜炙14油炙15制霜16水飞17煨炮炙除毒例：川乌、草乌与制川乌、制草乌川乌毛茛科植物乌头的干燥母根草乌毛茛科植物北乌头的干燥块根生川乌、生草乌辛、苦、热；有大毒。归心、肝、肾、脾经制川乌、制草乌辛、苦、热；有毒。归心、肝、肾、脾经川乌、草乌（大毒）毒性成分：乌头碱、次乌头碱、中乌头碱等二萜双酯类生物碱《中国药典》规定制川乌、制草乌的炮制方法:用水浸炮至内无干心,取出加水煮沸4～6小时(或蒸6～8小时)至切开内无白心,口尝微有麻舌感时取出晾至六成干后切薄片，得到制川乌、制草乌炮制的要点：浸透、煮（蒸）透生川乌、生草乌→水浸→煮或蒸↓第8位C上的乙酰基水解↓失去一分子醋酸，得甲酰单酯型生物碱毒性为二萜双酯类生物碱的1/50～1/500↓第14位C上的苯甲酰胺水解，失去一分子苯甲酸↓亲水性的胺基醇类乌头胺等胺醇类成分乌头胺的毒性是乌头碱的1/2000～1/4000草乌的传统炮制法有诃子制草乌、甘草制草乌、清水制草乌等7种方法，均能降低草乌毒性，其中高压蒸制的草乌毒性最低有报导认为金银花、绿豆可解川乌、草乌毒性甘草制川乌、草乌解毒的原理：可能是甘草中甘草酸水解，产生甘草次酸和葡萄糖醛酸，前者吸附毒性，后者结合毒物而解毒炮制过程去除有害物质药材在种、养植、饮片炮制过程中及贮藏期间污染的有毒有害物质主要有：A铅、镉、砷、汞、铜等有害元素B残留农药（有机氯、有机磷、除虫菊脂类）C毒性药材炮制过程中有毒成分的交叉污染D不当的炮制方法带入的有害物质E贮藏期间腐败变质药材炮制改变药性大黄与制大黄例:大黄的炮制方法规定为生大黄除去杂质，洗净，润透，切厚片或块，晾干酒大黄取净大黄片，照酒炙法炒干熟大黄取净大黄片，照酒炖法或酒蒸法,炖或蒸至内、外均呈黑色大黄炭取净大黄片，照炒炭法炒至表面焦黑色，内部焦褐色生大黄---泻下作用烈，泻火解毒力强酒大黄---酒炙后泻下作用稍缓，并借酒升提之性熟大黄---泻下力缓，能泻火解毒，并增强活血去瘀作用大黄炭---泻下作用极微，能凉血、化瘀、止血成分与药理研究报导:鞣质含量生大黄＞酒炖大黄＞大黄炭消炎作用生大黄＞酒炖大黄＞大黄炭泻下作用生大黄＞熟大黄＞酒大黄＞大黄炭大黄含量限度规定为：芦荟大黄素+大黄酸+大黄素+大黄酚+大黄素甲醚的总量不得少于1.5%酒炖大黄中的大黄酚+大黄素甲醚含量达到2.7～4.0%(mg/g)结论：酒炖大黄中蒽醌水解产物大黄酚、大黄素甲醚的含量升高※饮片加工炮制是中药材质量管理的重要部分，是必需重视的问题，也是2010版中国药典重点关注的内容B、粉碎粗粉、中粉、细粉、极细粉C、浸提技术直接影响有效成分的收得率浸提方法：煎煮法浸渍法渗漉法回流法水蒸汽蒸流法半仿生提取法旋流提取法加压逆流提取超临界流体萃取酶提取法超声提取技术微波提取技术高速逆流色谱提取技术煎煮法•煎煮法适用于有效成分能溶于水的药材对湿热较稳定的药材该方法符合中医的传统用药习惯煎者法以水为溶剂且需要加热，可以杀酶保苷，是常用方法之一•与质量、疗效相关的因素：药材粉碎度、煎煮用水量、煎煮次数与时间、单煎或混煎应