第五章镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药

药物化学MedicinalChemistry能力目标1.掌握镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药的分类、各类结构特点及代表药物。2.熟悉巴比妥类药物的构效关系；熟悉吩噻嗪类药物的构效关系。3.掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪结构特征、理化性质及其应用。4.了解水合氯醛、丙戊酸钠结构特征、理化性质及其应用。药物化学MedicinalChemistry镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药之间有区别，又有内在联系，它们之间没有明显的界限。均为抑制中枢神经兴奋活动的药物(抗抑郁药除外)。小剂量产生镇静，中等剂量产生催眠，大剂量产生麻醉和抗惊厥。药物化学MedicinalChemistry按治疗的疾病或药物作用分类镇静催眠药抗癫痫药物抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药中枢神经系统药物药物化学MedicinalChemistry抑郁症药物据估计，全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过1.21亿。世界卫生组织（WHO）预测，到2020年，抑郁症将成为人们失去生活能力的一个主要原因。在药物市场中最大的一部分是抑郁症药物市场。美国每年需要为抑郁症付出大约440亿美元。2004年，抗抑郁药市场的全球销售额达到159亿美元，年增长率为1.2%。药物化学MedicinalChemistry镇静催眠药据估计，全球有1亿多人遭受失眠的侵袭。大约有25%的老年人患失眠，一般人群的这一比例大约为15%。研究指出，在失眠患者中，就医并使用处方药的比例不足20%。由于新药的推出，药物不良反应的改善以及老年病人的增多，失眠药物市场正处在急速增长的前期。药物化学MedicinalChemistry镇痛药全球大约有2600万人患某种形式的神经性疼痛，2004年该症的治疗费用大约为25亿美元。在神经性疼痛领域，仍然存在着大量尚未得到满足的临床需求。2004年，全球疼痛产品的销售额将近达到400亿美元（其中包括麻醉剂和抗周期性偏头痛药物），预计到2010年，这一市场的销售额将增加一倍。药物化学MedicinalChemistry中枢兴奋药----抗AD药人口的老龄化以及大量临床需求尚未得到满足为抗老年性痴呆（AD）药物市场提供了相当大的机会。在过去3年中，抗AD药物的市场规模更是达到了年均19%的增长速度。2004年，销售额达到30亿美元，相当于全球药物总销售额的5%。药物化学MedicinalChemistry中枢神经系统简介神经系统在人体各器官系统中起主导作用,它调节人体内各器官、系统的功能，以适应体内、外环境的变化。神经系统中枢神经周围神经脑脊髓脑神经脊神经植物性神经药物化学MedicinalChemistry药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社会问题，本章药物大多数为第二类精神药品。临床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执行。药物化学MedicinalChemistry第一节镇静催眠药根据脑电图及其他活动的表现，睡眠可分为两种不同的时相：慢波睡眠（SWS）时相，又称为非快动眼睡眠（NREM）：脑电图波为同步化波，慢而高，没有眼球的快速转动，对促进生长有利。快波睡眠（FWS）时相，又称为快动眼睡眠（REM）：脑电图波为快而低，并伴有眼球的快速转动，与神经系统的发育和维持正常精神活动有关。镇静催眠药是一类能抑制中枢神经系统而引起镇静和近似生理睡眠的药物。药物化学MedicinalChemistry睡眠的时相（1）慢波睡眠（非快动眼睡眠）：与体力的恢复、促进生长有关。（2）快波睡眠（快动眼睡眠）：与智力的恢复有关。药物化学MedicinalChemistry催眠药：引起类似正常睡眠的药物。镇静药：小剂量时可使服用者处于安静或思睡状态两者之间无明显界限镇静催眠嗜睡抗惊厥麻醉药物化学MedicinalChemistry镇静催眠药分类按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它NHNHOOONNOClNNNO药物化学MedicinalChemistry一、巴比妥类巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸)的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。按作用时间长短分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥；中时间（2-8h）如异戊巴比妥、环己烯巴比妥；短时间（1-4h）如司可巴比妥、戊巴比妥超短时间（1h左右）如海索比妥、硫喷妥钠药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry构效关系巴比妥类药物作用强弱、快慢、作用时间长短取决于药物的解离常数(pKa)油水分配系数(lgP)代谢失活过程药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry代谢肝中代谢主要是在5位取代基上氧化和环的水解药物化学MedicinalChemistry临床催眠反跳现象依赖性，成瘾性肝药酶诱导剂可加速本身代谢，耐药现象易引起中毒昏迷、缺氧、血压下降、呼吸循环衰竭药物化学MedicinalChemistry苯巴比妥化学名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲，又称鲁米那。为白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦。在乙醚、氯仿、乙醇、氢氧化钠或碳酸钠中溶解，水中极微溶解。熔点174.5-178℃。药物化学MedicinalChemistry分子中具有环丙二酰脲结构，可互变为烯醇式呈弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中生成苯巴比妥钠盐。苯巴比妥钠易溶于水，可作成注射剂，忌与酸性药物配伍，勿暴露于空气中。苯巴比妥分子中具有酰脲结构，易水解，其钠盐水溶液更易水解。水解速率随温度升高而加速，产生2-苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为防止水解需制成粉针剂，临用现配。药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry鉴别方法鉴别巴比妥类药物和含硫巴比妥类药物方法：苯巴比妥与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色，含硫巴比妥类药物显绿色。药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry用于区别不含芳环的巴比妥类药物分子中含有芳环，可与亚硝酸钠-硫酸反应呈橙黄色；与甲醛-硫酸反应在两液层交界处生成玫瑰红色环。药物化学MedicinalChemistry用于鉴别和含量测定苯巴比妥在碳酸钠的溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，再与硝酸银溶液作用生成不溶性的二银盐白色沉淀，可溶于过量氨试液中（与苯妥英钠相区别）。药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry适用镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及麻醉前给药。药物化学MedicinalChemistry二、苯二氮卓类苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。药物化学MedicinalChemistry地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮NNOCl药物化学MedicinalChemistry基本化学结构是由一个含两个氮原子的二氮杂卓环（B）和苯环（A）并和而成,两个氮原子多数在1和4位，故又称为1，4-苯并二氮杂卓。苯二氮卓类又以1，4-苯二氮卓类化合物生理活性最强。苯二氮卓类药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry地西泮理化性质1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，又称安定。为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。熔点130-134℃。药物化学MedicinalChemistry具有烯胺和酰胺结构，遇酸或碱，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯－二苯甲酮和甘氨酸。注射液常以盐酸调节为PH6.2-6.9，并用100℃流通蒸汽进行灭菌。结构特点药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry开发上世纪50年代，罗氏公司研究小组5年开发不成功，偶然发现氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。地西泮（安定），作用强于氯氮，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物。药物化学MedicinalChemistry结构改造药物化学MedicinalChemistry临床镇静催眠抗焦虑药也用于抗癫痫和抗惊厥。取代了巴比妥类药物安全范围大药物化学MedicinalChemistry第二节抗癫痫药物药物化学MedicinalChemistry癫痫病由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。药物化学MedicinalChemistry概述全世界约5000万患者药品市值50亿美元即使应用药物，仍有25~30%的患者难于控制抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中枢毒性。药物化学MedicinalChemistry抗结构分类巴比妥类乙内酰脲类丁二酰亚胺类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐(大伦丁钠)NHNOONa药物化学MedicinalChemistry为白色粉末，无臭，味苦。水溶液呈碱性，露置空气中吸收CO2而析出游离的苯妥英，呈现浑浊，亦可因放置时水解而变混浊。密封保存，注射液制成粉针，忌与酸性药物配伍。药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry与吡啶和硫酸铜作用显蓝色，与硝酸银或二氯化汞生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。（与苯巴比妥相区别）。药物化学MedicinalChemistry临床治疗癫痫大发作的首选药，对精神运动性发作和局限性发作的疗效次之，用于治疗三叉神经痛及抗心律失常。药物化学MedicinalChemistry第三节抗精神失常药药物化学MedicinalChemistry抗精神失常药现代社会因为来各方面的压力，人们常表现出焦虑、焦躁等症状，部分人患有不同程度的抑郁症。抗精神失常药按其主要适应证可分为抗精神药、抗焦虑药、抗抑郁药等。药物化学MedicinalChemistry概述精神病又称精神分裂症严重的大脑功能障碍阳性症状:幻觉、妄想、思维解离、激越、异常情绪情感症状：焦虑、抑郁、负罪感药物化学MedicinalChemistry抗精神失常药分类抗精神病药抗抑郁药抗燥狂药抗焦虑药药物化学MedicinalChemistry一．抗精神病药按化学结构分类吩噻嗪类：氯丙嗪噻吨类（硫杂嗯类）：泰尔登丁酰苯类：氟哌啶醇二苯氮杂卓类：氯氮平药物化学MedicinalChemistry（一）吩噻嗪类第一代抗精神病药构效关系：吩噻嗪类药物的基本结构是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身无抗精神病作用，主要由两个侧链发挥作用。药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry药物化学MedicinalChemistry1.2-位取代基不同，抗精神病作用强度不同，其强弱顺序：2.吩噻嗪母核与10一位侧链上氨基之间相隔三个碳原子时抗精神病作用最强；相隔2个碳原子时抗精神病作用减弱，而抗组织胺作用增强。药物化学MedicinalChemistry3.10-位侧链末端必须为叔胺结构，不同的叔胺结构，抗精神病作用强度不同，其强弱顺序如下。4.吩噻嗪母核10-位氮原子用碳原子代替或5一位硫原子用-CHCH-取代，仍有抗精神病作用，但抗抑郁作用增强。5.将侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯，改变药物脂溶性，延长药物作用时间，可得到长效药物。盐酸氯丙嗪化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。具有吩噻嗪环易氧化变色。在空气或日光下放置，渐变为红棕色。为防止氧化变质，注射液中加入对氢醌、亚硫酸氢钠、维生素C等抗氧剂。贮存时应遮光，密封保存。水溶液遇氧化剂时能氧化变色，如遇硝酸时显红色，渐变淡红色；遇三