倍他乐克的困惑与希望

1倍他乐克的困惑与希望2内容β受体阻滞剂简介β受体阻滞剂临床应用的困惑•一线降压药之争•药物异质性之争•心衰应用安全性之争β受体阻滞剂治疗冠心病的临床应用问题3β受体阻滞剂简介4自然法则:心率与物种寿命5临床第一个ß受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，治疗心绞痛有效，其发明者JamesWBlack1988年因提出ß受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖。5β受体阻滞剂的发明6ß受体阻滞剂的发明ß受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesBlack爵士的评价：“…自200年前发现洋地黄以来，ß受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破……”7受体阻滞剂应用历程1964年1988年1970s1984年-1997年1999年1999年-2003年2003年2007年心得安上市，治疗心绞痛和高血压广泛用于治疗高血压发明者英国科学家布莱克荣获第八十八届诺贝尔奖JNCⅠ-VI推荐WHO/ISH指南推荐英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南……JNCⅦ指南推荐ESC指南推荐2009年中华医学会：受体阻滞剂应用专家共识8β受体阻滞剂的作用机制心率交感刺激压力感受器心输出量β受体阻滞剂血压9冠心病高血压心力衰竭心律失常肥厚性心肌病甲状腺功能亢进嗜鉻细胞瘤偏头痛肌震颤焦虑症心血管疾病适应症非心血管疾病适应症β-受体阻滞剂的临床适应症10低血压心源性休克重度心力衰竭微循环灌注不足严重周围血管疾病II度III度A-V阻滞病窦综合症心动过缓40次/分严重支气管哮喘代谢性碱中毒β-受体阻滞剂的临床禁忌症β-受体阻滞的禁忌症β1阻滞作用β2阻滞作用11摘自“受体阻滞剂应用专家共识”：2004年所做的调查情况表明，我国各级医生最常用的降压药排序，阻滞剂位列第5，作为抗高血压药使用率仅2.0%。这一现象说明，各级医生急需进一步了解阻滞剂在心血管疾病中的治疗作用和地位，熟知高血压、冠心病和慢性心衰治疗指南中阻滞剂应用的原则、方法和剂量，以充分发挥阻滞剂的心血管保护作用。12重要地位严重不足？！13β受体阻滞剂临床应用的困惑14ESC2009指南2010中国高血压防治指南JNC-7JNC-7中国高血压指南JournalofHypertension,2007,25:11-5-1187受体阻滞剂为一线降压药指南的推荐源于强有力的循证试验困惑之一一线降压地位之争我们曾经有无数的力挺者，but…………15困惑之一一线降压地位之争2006英国NICE指南曾建议将受体阻滞剂列为四线降压药Theseconclusionsmustbeconsideredwithcarebutalsowithacriticalmind.ESCandESHCommittee.JournalofHypertension2007,25:1105–1187162006年NICE高血压指南新确诊高血压患者选择药物流程图年龄55岁55岁ACEICCB或利尿剂ACEI+CCB+利尿剂加用:利尿剂或受体阻滞剂或受体阻滞剂ACEI+CCB或ACEI+利尿剂第一步第二步第三步第四步172006年NICE高血压指南证据分析NICE指南对β阻滞剂治疗高血压的推荐主要基于Lindholm等2005年发表在Lancet杂志上的荟萃分析[1]。该文收集了β阻滞剂治疗高血压的20项临床研究，结果显示，与其它降血压药物相比，β阻滞剂治疗使卒中的相对危险性增加16%，使2型糖尿病的发病也显著增加。[1]Lancet,2005.366(9496):p.1545-53.182006年NICE高血压指南证据分析分析此荟萃结果，有以下几点应予以注意：①所入选的20项研究中17项为阿替洛尔的临床研究，仅3项为非阿替洛尔的临床研究。②对荟萃分析中17项阿替洛尔临床研究的分析显示，与其它降压药物相比，阿替洛尔使卒中的相对危险性显著增加达26%，所有原因死亡增加8%；由于非阿替洛尔的β阻滞剂的临床试验太少，包括卒中在内的心血管终点的发生率与其它降血压药物相比，并没有显著差别。192006年NICE高血压指南阿替洛尔一线降压地位的争议阿替洛尔在高血压治疗中仍是一个明智的选择吗？BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholmLancet2005因此，基于荟萃分析的结果和阿替洛尔对其他心血管病症的作用.我们认为阿替洛尔不再合适作为抗高血压一线药物和高血压终点试验的参照药物。20问题β受体阻滞剂适用于哪类型高血压患者？阿替洛尔能代表β受体阻滞剂吗，药物之间存在异质性吗？21受体阻滞剂在高血压的应用合并冠心病高血压代谢综合征高血压中青年舒张期高血压老年收缩期高血压β-受体阻滞剂在高血压的临床应用22STRONG研究：年轻/中年高血压患者特点心输出量增大、心率加快Drukteinisetal,Circulation200765605000705500756000心率（次/分）655037685624716111心输出量(ml/min)正常血压(SBP120)正常高值(SBP=120-139)高血压(SBP140)正常血压(SBP120)正常高值(SBP=120-139)高血压(SBP140)2316015014013012011010090807060心率β阻滞剂能更有效降低年轻/中年患者的心率和血压Deary;BrownetalJ.Hypert.2002CCB安慰剂ACEIβ-block心率血压(mmHg)心率24老年人高血压的特点动脉顺应性差脉压差大血浆肾素活性低β受体敏感性差25受体阻滞剂有效降低老年高血压患者心脑血管事件风险(SHEP)SHEPCooperativeResearchGroup.JAMA,1991;.265(24):26全因死亡非致死性心梗和冠脉死亡主要心血管事件卒中相对风险下降(%)基线血压：170/77mmHgN=4736，年龄≥60岁受体阻滞剂+利尿剂-36%-32%-27%-13%-40-35-30-25-20-15-10-5026β受体阻滞剂在高血压伴2型糖尿病患者作用β受体阻滞剂/非糖尿病β受体阻滞剂/糖尿病无β受体阻滞剂/非糖尿病无β受体阻滞剂/糖尿病生存率%时间（天数）10090800060120180240300360KjekshusJEurHeartJ1990;11:43271阻滞剂能有效改善肥胖和胰岛素抵抗所致的器官损伤血管紧张素II肾小球内压力+肾病2型糖尿病/肥胖胰岛素抵抗交感活性增加去甲肾上腺素分泌室性心律失常刺激β1受体导致心脏和冠脉的损伤(粥样斑块)BP+非杓型昼夜节律血浆肾素活性:1-受体阻滞28受体阻滞剂降低高血压伴冠心病患者4年死亡率9%22%0%5%10%15%20%25%β受体阻滞剂非β受体阻滞剂四年死亡率28*p﹤0.01n=1109n=2116HaimM,etal.AmJCardiol1998;81:1455-60.29β受体阻滞剂药物异质性之争困惑之二药物异质性之争30-受体阻滞剂的分类主要分三大类-高度心脏选择性的1-受体阻滞剂（metoprololatenololbisoprolol）-非心脏选择性的-受体阻滞剂(propranololsotalol)-兼有-受体阻滞作用的-受体阻滞剂(carvedilollabetalol)31-受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异-心脏选择性（1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）32-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J试验名称药物亲脂性心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有33心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗-阻滞剂组安慰剂组P值无内在拟交感活性（ISA）药469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）0.0001有内在拟交感活性（ISA）药358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。34肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌12刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解21刺激脂肪分解影响肺功能影响降压效果影响脂代谢35肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放12刺激去甲肾上腺素释放影响糖代谢36理想的受体阻滞剂理想的阻滞剂应当具有:1选择性+脂溶性–内在的拟交感活性（ISA）123脂溶性无ISA1选择性高降压疗效更好，预后改善更好对糖、脂代谢无影响，对肺功能无影响生物利用度高，用药量小，易通过血脑屏障进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用能够降低慢性劳力型心绞痛患者运动中心率-血压乘积，延迟或避免运动中心绞痛的发作37部分-阻滞剂的药理学特性1选择性脂溶性ISA活性-阻滞醋丁洛尔+++–阿替洛尔++–––倍他洛尔++–––比索洛尔++++––布新洛尔–+––卡维地洛–+++–+美托洛尔++++––纳多洛尔––––普萘洛尔–+++––噻吗洛尔–++––38其他一些β受体阻滞剂能显著减少心血管事件！39冠脉事件累计事件数1604002060100801201405100风险下降：24%利尿剂(144/1625)美托洛尔(111/1609)最大剂量200mg/天平均剂量174mg/天P=0.0010随访时间（年）WikstrandJ,etal.JAMA1988;259:1976MAPHY：致死和非致死性冠脉事件40美托洛尔与利尿剂相比显著降低高血压患者总死亡和心脏猝死风险1、JWikstrand,etal.AmHeartJ,1988,116(1Pt2):338-347.2、OlssonGetal.AmJHypertens.1991Feb;4(2Pt1):151-8.MAPHY研究证实：美托洛尔：最大剂量200mg/天平均剂量174mg/天01020304050累计死亡率607080900246810随访时间（年）利尿剂美托洛尔P=0.028总死亡风险降低22%01020304050累计死亡率0246810随访时间（年）利尿剂P=0.017心脏猝死风险降低22%美托洛尔总死亡：心脏性猝死：41哥德堡美托洛尔研究(急性心梗合并心衰患者）美托洛尔有效控制急性心梗患者心率，改善心肌缺血HjalmarsonAetal.Circulation1983:67(supplI)126-132急性心梗患者死亡率显著下降有效降低急性心梗患者心率100806040200治疗前77668281P0.001美托洛尔(n=131)安慰剂(n=131)心梗后48小时内的轻/中度充血性心衰患者随机接受美托洛尔15mg或安慰剂注射后15分钟48%(P=0.0099)30安慰剂(36/131)20100美托洛尔(18/131)312随访时间(月)P=0.036心率（次/分）累积死亡例数42药物存在异质性，阿替洛尔疗效不佳的结论不能简单类推至其他β受体阻滞剂！结论43困惑之三：心衰应用安全性之争治疗心衰之前44受体阻滞剂在心衰治疗中的作用受体阻滞剂在心衰患者的应用降低交感神经兴奋减轻症状增加运动耐量提高生活质量降低病死率45EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl1):40-46.LVEFTime(months)Biolo