第十六章固体分散体

药物制剂的基本理论药物剂型概论药物制剂的新技术与新剂型新技术新剂型第16章固体分散体的制备技术一、概述固体分散体（soliddispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态高度分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。水溶性水不溶性肠溶性难溶性、易溶性固态溶液固体分散技术固体分散技术1961年提出，最初是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。现在将固体分散体作为中间体，用来制备速释、缓释制剂、肠溶制剂，使固体分散体的研究进入新的阶段。依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。目前，已上市的产品有:诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦日本藤泽药业的免疫抑制药他克莫司西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。固体分散技术的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。缺点–载药量小，固体分散体中药物与载体材料的重量比一般为1：5～1：20，液体药物通常不超过10%，仅适用于小剂量药物。–药物分散状态的稳定性差，久贮易产生老化现象。–工业化生产困难。二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（一）、水溶性载体材料常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类等。聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63ºC），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体。PEG分散药物的机制：PEG由两条平行的螺状链组成，经熔融后螺旋的空间晶格产生缺损，当药物分子量1000时，可插于螺旋链的缺损晶格，形成固态溶液。（一）、水溶性载体材料聚维酮类（PVP）：无定型高分子聚合物，熔点高，对热稳定，但易吸湿。溶于水和多种有机溶剂，采用溶剂法来制备固体分散体。由于氢键作用和络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。PVP形成氢键的能力与分子量有关，分子量越小越易形成氢键。（一）、水溶性载体材料尿素本品极易溶解于水，稳定性高，具有利尿和抑菌作用，主要用于利尿药或增加排尿量的难溶药物作固体分散体的载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。有机酸：枸缘酸、虎珀酸、胆酸、去氧胆酸，多形成低共熔混合物。（一）、水溶性载体材料表面活性剂常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。能与许多药物形成空隙固溶体；可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加溶出速率效果明显大于PEG是理想的速效固体分散体载体。（一）、水溶性载体材料糖、醇类水溶性强、毒性小，因分子中富含多个羟基，可与药物以氢键结合形成固体分散体，但熔点高，且不溶于有机溶剂，一般在较高的温度下采用熔融法制备固体分散体。适用于剂量小熔点高的药物。适用于皮质甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高熔点难溶性药物。常用的有果糖、蔗糖、半乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇等。糖、醇类与聚乙二醇的复合载体也在研究中。其他聚乙烯醇（PVA）、聚维酮-聚乙烯共聚物（PVP-PVA）、羟丙甲纤维素（HPMC）等（二）、难溶性载体材料纤维素类：乙基纤维素（EC）是一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，采用溶剂分散法制备。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。其他类：脂质材料、二氧化硅等（三）、肠溶性载体材料聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。三、固体分散体的速释原理和类型（一）速释原理1、增加药物的分散度（形成高能状态)分子无定形微晶2、载体的作用：提高药物溶解度；载体对药物有抑晶性；载体保证药物高度分散；载体可提高药物的可润湿性与药物分散状态有关的因素：载体材料用量；载体用量越高，溶出速率越快。载体材料与药物性质；根据相似相溶机理选择药物相应的载体，载体材料选择是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。制备方法。缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。（一）缓释原理（二）固体分散体的类型1、药剂学释药性能：速释型＝难溶性药＋强亲水性载体–例如：灰黄霉素＋PEG6000----滴丸（口服2h内几乎完全吸收）–灰黄霉素微粉片（30－80hr内吸收44.3％)缓释型＝药物＋水不溶性（脂溶性）载体–磺胺嘧啶＋EC乙醇药液蒸发乙醇固体分散体–布洛芬＋EudragitL丙酮固体分散体肠溶性＝药物＋肠溶载体–例如：硝苯地平＋HP－55肠溶性固体分散体（二）固体分散体的类型2、制备原理简单低共熔混合物固体溶液共沉淀物玻璃溶液（二）固体分散体的类型2、制备原理简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。固体溶液(solidsolution)：药物在载体材料中以分子状态分散。按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。共沉淀物（coprecipitate）采用适当的溶剂溶解药物与载体，除去溶剂共沉淀而得。固体药物与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而形成的非结晶性无定形物。如磺胺噻唑(ST)与PVP(1：2)共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。玻璃溶液药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。这种固体分散体加热时逐渐软化，熔融后粘度大，无确定熔点。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合物有：枸橼酸、PVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。有较强的氢键效应，能抑制药物析出结晶。固体分散体中药物分散的状态低共熔混合物——微晶固体溶液——分子共沉淀物——无定形总结固体分散体的类型因制备方法、载体材料不同而不同。聚乙二醇——固体溶液或低共熔混合物有机酸——低共熔混合物糖醇类、有机酸——玻璃溶液聚维酮——共沉淀物四、固体分散体的制备方法固体分散体的制备过程分为两个阶段——分散和固化。1、熔融分散法2、溶剂分散法3、机械分散法1、熔融液骤冷法2、溶剂蒸发法3、机械法无需固化常用制备方法1、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。（如滴丸剂）用于对热稳定的药物和低熔点的载体材料。如PEG、有机酸、糖醇类等。在此基础上改进得到热熔制粒法、双螺旋挤压法等。热熔制粒法：将载体材料和药物熔融混合后与其他辅料（如微晶纤维素等）混匀，在熔融状态下制粒，冷凝而得固体分散体。双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经加热熔融、混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制得的固体分散体稳定。常用制备方法2、溶剂-熔融法：若药物不溶于熔融载体，将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融物冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）。应注意搅拌均匀，防止药物析出较大结晶。3、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。常用载体材料有PVP、PEG、HPMC等。有机溶剂有乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。溶剂法（共沉淀法）:除去溶剂的方法有减压或加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、超临界流体法（超临界抗溶解法）。适用于对热不稳定的药物，但有溶剂残留问题，易引起药物重结晶降低药物分散度。4、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。常用载体材料有微晶纤维素、乳糖、聚维酮等。无需溶剂和加热，但尽适用于小剂量药物，研磨时间长短因药物而异。五、固体分散体的物相鉴定溶解度及溶出速率热分析法粉末X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法根据Nernst-Noyes-Whitney方程可说明其主要原因：因难溶性药物Ct极小，往往立即被吸收，则CsCt，符合理想的漏槽条件，dC/dt=kSCs。1、溶解度及溶出速度1、溶解度及溶出速度–例如双炔失碳酯－PVP（1:8）共沉物20min溶出度比原药大38倍–亮菌甲素原药溶解度32.3±1.85mg/L–亮菌甲素－PVP共沉物为249.97±13.53mg/L–亮菌甲素－PVP物理混合物为37.9±4.17mg/L2.热分析法热分析方法包括差示热分析法DTA、差示扫描量热法DSC和热重法TG。差示热分析法DTA是使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温，测量两者的温度差随温度(或时间)的变化关系。DTA谱图的横坐标x轴=温度T(或时间t)；纵坐标y轴=试样与参比物之温差ΔT在曲线中出现的差热峰或基线突变的温度与测试物反应时吸热或放热有关。举例：硝苯地平(NFP)-水溶性-肠溶性材料固体分散体的DTA测试，测试样品：a.NFP物理混合物；b.NFP固体分散体；c.NFP纯药；d.水溶性材料(WM)；e.肠溶性材料(EM)。2.热分析法差示扫描量热法DSC：是使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温，测量使两者的温度差保持为零所必须补偿热量。DSC的热谱图的横坐标x轴=温度T，纵坐标y轴=热量变化率dH/dt，DSC曲线直接反映出来物质的吸热和放热。2.热分析法3.X－射线衍射法（X-raydiffraction)系当能量在10－50keV（相应波长为25-120pm）范围的X－射线射入晶体后，迫使原子周围的电子作周期振动，产生相应新的电磁辐射，发生所谓X射线现象，由于X－射线的互相干涉和互相叠加，因而在某个方向得到加强，就出现了衍射现象。粉末衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析，作为一种“指纹”鉴定法来辨认结晶材料的化学组成。因每一种物质的结晶都有其特定的结构，其粉末衍射图也都有其特征，犹如每个人都有特征的指纹那样，用于鉴别。鉴别固体分散体时，如有晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在,定性地鉴别药物在固体分散体中的分散状态。4.红外光谱测定法红外光照射到物质分子只能激发分子内原子核之间的振动和转动能级跃迁，中红外区（400－4000cm-1)是大多数化合物的化学键振动能级的跃迁区域。产生的分子振动光谱即为红外吸收光谱。药物与载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变等现象。例如布洛芬1720cm－1有强吸收峰布－PVP物混1720cm－1有强吸收峰布－PVP共沉物吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低，可能是氢键作用。5.拉曼光谱6.固相核磁共振法补充：固体分散体的稳定