凋亡异常

细胞凋亡异常和疾病（Thediseasesassociatedwithabnormalapoptosis）一凋亡不足二凋亡过度三凋亡不足和凋亡过度并存四细胞凋亡与疾病防治与细胞凋亡异常相关的疾病凋亡不足凋亡过度肿瘤肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌发育异常气管-食管瘘、房（室）间隙缺、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前损、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊肾等发育异常先天性消化道、胆道、肛门狭CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或闭锁、两性畸形、肌萎缩性侧索硬化症、色素性甲状舌骨囊肿等视网膜病，脊肌肉萎缩免疫系统系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎免疫系统免疫缺陷病、AIDS、多发性的硬化症等（一）细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡在肿瘤的发生发展中起负调控用。促凋亡基因被抑制抗凋亡基因被激活细胞不能凋亡而存活期延长癌基因激活抑癌基因突变失活细胞过度增殖和癌变一、凋亡不足■(1)bcl-2基因过表达85%滤泡状和20%弥漫性B细胞淋巴瘤染色体t（14;18）易位bcl-2基因受到IgH基因增强子控制肿瘤发生细胞凋亡速率↓bcl-2基因高表达乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2高水平表达存在1.肿瘤发生和发展Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c、AIF释放↓■Bcl-XL也能特异地结合细胞色素C■Bcl-XL能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化Caspase抑制剂MPT开放膜通透性↑、线粒体肿胀、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡CARD线粒体通透性转换孔permeabilitytransitionpore,PTP线粒体内膜跨膜电位△m(2)p53基因缺失或突变•p53表达或功能存在缺陷•↓•细胞凋亡速率降低•↓•肿瘤发生•（50%以上恶性肿瘤中存在P53异常）人视网膜母细胞瘤蛋白细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移。(3)病毒的癌基因乙肝病毒HBV编码的HBX是Caspase-3的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。2.细胞凋亡减弱导致肿瘤发生的假说•(1)凋亡对细胞的选择假说:•95%的前T淋巴细胞凋亡,只有5%存活发育成熟.如不凋亡,幼稚细胞堆积成肿瘤.•(2)细胞脆性增大假说:•本该凋亡的细胞染色质不稳定,亦即脆性大,基因易突变,染色质易移位,增加癌变机率.•按癌细胞增殖速度预测肿瘤大小值大于实测值.说明在细胞增殖同时有一定程度凋亡存在.可能:•(1)细胞增殖过度,凋亡减弱并存.•(2)增殖不增加,凋亡显著减弱.•(3)增殖增强大于凋亡增强.3.细胞凋亡与肿瘤的治疗(1)放疗•放疗引起的细胞凋亡可能涉及P53过表达Bax表达增强Bcl-2低表达(2)肿瘤的化疗：大多数化疗药物如烷化剂，顺铂，氮芥类化合物，DNA拓扑异构酶抑制剂以及紫杉醇等都可以诱导肿瘤细胞的凋亡。•(3)细胞凋亡与肿瘤的基因治疗1)通过反义核酸技术,iRNA等技术抑制凋亡抑制基因如Bcl-2,IAP(如survivin)等的表达，促进细胞凋亡.2)向肿瘤细胞导入细胞凋亡活化基因如caspase、bax、bad、p53等，使其过表达可诱导细胞凋亡。(二)自身免疫性疾病T细胞在胸腺中发育。正常发育过程胸腺具有选择性保留T细胞功能：通过凋亡,针对自身抗原的免疫细胞接受阴性选择，（负性选择）被去除。与非已抗原结合的T细胞存留（阳性选择）（正性选择），进入外周血与非已抗原产生免疫反应。•胸腺功能异常时,针对自身抗原的T细胞凋亡不足,得到不应有的增殖,可攻击自身细胞发生自身免疫性疾病多发性硬化症,胰岛素依赖性糖尿病,慢性甲状腺炎等).••糖皮质激素诱导自身免疫性T细胞凋亡,以治疗自身免疫性疾病.（三）先天性发育异常中的凋亡不足•因激素、细胞因子等作用使机体在特定的时间和部位发生发育性细胞死亡（凋亡）。•先天性发育异常中的凋亡不足造成：并指（趾）、先天性消化道、胆道、气管和肛门狭窄或闭锁。【生理学意义】■确保组织器官正常发育二、凋亡过度•(一)心血管疾病•(二)系统性红斑性狼疮•(三)神经元退行性疾病•(三)病毒感染(一)心血管疾病•1.心肌缺血与缺血-再灌注损伤•证据:•慢性、轻度、早期、缺血性坏死灶周边部位以凋亡为主•(对应以坏死为主）。•缺血再灌注损伤时凋亡细胞增多,单纯缺血凋亡细胞较少•机制:•1)用SOD可以显著减少缺血再灌注心肌细胞凋亡。•2)缺氧时死亡受体Fas表达上调,提示有可能通过FasL导致.•3)缺氧时P53基因转录增加2.心力衰竭•压力负荷增加时,在心肌肥大的同时,心肌细胞凋亡(凋亡指数apoptoticindex35.5%,对照值为0.2~0.4%),造成心肌细胞数量减少,致心功能下降.•心衰的原因有氧化应激,负荷增加,缺血,缺氧,细胞因子(如TNF),均为细胞凋亡的诱因.•心肌细胞一旦坏死，无法干预。细胞凋亡，可通过干预死亡程序加以挽救，为治疗心肌缺血损伤提供新途径.发病机制•SLE的免疫学特点，•淋巴细胞大量凋亡，形成大量凋亡小体，作为抗原促体内有多种自身抗体形成。1.抗细胞核成分⑴.如抗细胞核不溶性成分，如脱氧核糖蛋白抗体（抗DNP抗体）⑵.抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体）2.抗细胞膜成分（如RBC和PLT表面抗原）3.抗细胞内其它成分（如磷脂等）免疫复合物的形成和沉积是SLE发病的主要机制(三)神经元退行性疾病•阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease,AD)•脑萎缩,脑室扩张Alzheimer’sDisease•Early1900s,AloisAlzheimerwaspracticingatthePsychiatricInstituteinMunichwhenhetookonpatientAugusteD.•AugusteD.wasabanker’swifeaged50yearswhohadexperienceda5-yearprogressivelossofmemorybeforeenteringtheInstitute.Afterayearinwhichshedeterioratedintoseveredementia,shediedin1906.•Alzheimerperformedasilverstainonherbraintissuesandnotedthepresenceofseveraltangle-likebasketsaswellasamarkedreductioninoverallbrainvolume.•Overthenextdecade,Alzheimerdefinitivelydescribedsimilarfindingsinotherpatientswithsimilarclinicalpresentations,andhiscolleaguesmovedtonamethenew-founddiseaseafterhim.AloisAlzheimerPlaquesandtangles:theclassicalneuropathologicallesionsofAlzheimer’sDisease老年斑(其核心为淀粉样蛋白)和神经元纤维缠结((NFT,细胞内神经元纤维缠结)•海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30%~50%,主要因细胞凋亡.大脑皮质也有神经元丧失。•凋亡原因:β-淀粉样蛋白增多,•钙超载,•氧化应激,•神经生长因子分泌不足.•凋亡机制：Ca2+内流，激活有关合成β-淀粉样蛋白基因。•治疗：钙拮抗剂，•抗氧化剂。(四)AIDS病一个重要标志是患者血液中的CD4+T细胞的数目显著减少（正常人的CD4+T细胞的数目是1000/mm3blood)，当患者该细胞数目减少到200/mm3，患者不能产生有效的免疫反应和开始遭受各种危险的感染。原因:由于人免疫缺陷病毒HIV的感染，使CD4+T细胞凋亡增加.HIVandAIDS病毒人类免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus(HIV)该病毒主要在CD4+细胞中增殖镜下可见HIV颗粒.中央有核,外有包膜包膜:原料来源于宿主两种糖蛋白:gp120andgp41gp41是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧，以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白HIV-病毒CD4抗原辅助受体CD4+细胞HIVgp120结合CD4/辅助受体HIV病毒进入CD4+细胞gp120糖蛋白:为配体；CD4+T细胞表面有gp120的受体,接触gp120后,CD4+T发生凋亡.AIDS病,CD4+T细胞凋亡的机制•（1）gp120糖蛋白:为配体,CD4+T细胞表面有gp120的受体,接触gp120后,激活钙离子通道，CD4+T发生凋亡.•（2）合胞体形成:绝大多数(80%~90%)感染HIV的CD4+T细胞形成合胞体或多核巨细胞,然后发生凋亡而解体.•（3）CD4+细胞感染HIV后,Fas基因表达上调.•（4）激活诱导的T细胞死亡:CD4+T细胞感染HIV后被激活.启动了增生与凋亡的共同的信号转导系统,由于感染HIV导致淋巴细胞生长因子减少,最终发生凋亡.称为激活诱导的细胞死亡（activation-inducedcelldeath)AIDS病CD4+T细胞凋亡的机制（5）TNF增多:受HIV感染的巨噬细胞分泌TNF增多,与TNF受体-1(死亡受体)结合后,启动凋亡程序.（6）tat蛋白:受HIV感染的细胞可产生tat蛋白,是HIV病毒编码的一种基因转录调控蛋白(辅助因子),自由通过细胞膜，进入CD4+淋巴细胞:1）作用于组蛋白,松开核小体结构.促进基因转录.2)增强Fas蛋白表达，增强CD4+细胞对Fas/FasL效应的敏感性。3)诱导细胞产生氧自由基。•综合分析:•（1）CD4+T细胞凋亡是AIDS的发病主要原因.另外,B细胞,巨噬细胞也发生凋亡。•（2）细胞凋亡又使其中的病毒DNA受到破坏,终止病毒的复制、表达和扩散，有保护作用。但作用有限，不足以补偿HIV的对全身的损害。（四）先天性发育异常中的凋亡过度•因激素、细胞因子等作用使机体在特定的时间和部位发生发育性细胞死亡（凋亡）。•先天性发育异常中的凋亡过度造成：房（室）间隔缺损、唇（腭）裂、短肢畸形。•维甲酸使小鼠发生短肢畸形。•小鼠妊娠12天服环磷酰胺，12小时后凋亡细胞增多，剂量依赖性表现趾畸形至无肢畸形，短尾至无尾畸形。三、凋亡不足和凋亡过度并存动脉粥样硬化病灶形成过程中:各种损伤因素使中膜平滑肌细胞在内膜增殖(凋亡不足),使病灶增大.光镜下为由大量胶原纤维、平滑肌细胞和蛋白聚糖形成的纤维帽(fibrouscap)，凋亡过度使纤维帽变薄，成为不稳定斑块。四、细胞凋亡与疾病防治•(一)合理利用诱导和抑制凋亡因素•对肿瘤的放疗和肿瘤局部加热(43度,30分钟）.•神经生长因子用于老年性痴呆,抗细胞凋亡.•(二)用阿霉素剌激肿瘤细胞膜上表达Fas,启动凋亡信号传导.•(三)调节凋亡相关基因:•将wtP53基因导入发生突变的肿瘤细胞.•用反义Bcl-2基因抑制Bcl-2表达,提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性.(四)控制两个酶活性:1.降低细胞内外Ca2+浓度,减少核酸内切酶激活,减少凋亡.2.用caspase抑制剂缩小心梗面积和提高心肌功能.3.将caspases转入肿瘤细胞,加速细胞凋亡.(五)保护线粒体,防止其膜电位下降,维持膜通透性.