医学专家教学课件 (3)

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗——意义、指征、方法及终点黄祖瑚版权归原作者所有晋升网整理推荐乙型肝炎病毒感染具有全球性影响WHOandCDCfactsheets,availableat–40%死于肝硬化或肝癌乙肝是严重危害我国人民健康的疾病中国约6.9亿人感染过HBV约1.2亿慢性HBV感染者约2000万慢性乙肝患者每年因乙肝死亡约30万人其中肝癌死亡约18万人全国乙肝病毒流行病学调查结果1992年：9.75%2002年：8.21%2006年：6.79%其中1-9岁儿童HBsAg流行率：0.69%-2.33%。我国乙肝防治喜与忧我国乙肝防治喜与忧据调查：仅19%的慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗45%的医务人员不知道如何进行慢乙肝规范化抗病毒治疗73%的医师仅用保肝降酶药物和中成药治疗慢性乙型肝炎38%的慢性乙型肝炎患者轻信虚假广告慢性乙肝病毒感染的自然史急性感染慢性携带者治愈30–50年慢性肝炎稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest1994.失代偿肝硬化(死亡）基线HBV载量与肝硬化的关系•基线HBV载量可预测肝硬化的发生Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.SerumHBV载量(copies/mL)病人总数肝硬化例数相对危险度RR(95%CI)P值HBeAg-NegativePatients10421321041.0(reference)--≥104to105631551.9(1.4-2.7).001≥105451964.9(3.7–6.4).001HBeAg-PositivePatients1042222.6(0.6–10.5)NS≥104to1051836.2(1.9–19.5).01≥1055201358.6(6.6–11.2).001*基线HBVDNA载量与HCC的关系•HCC的发生随基线HBV载量增高而增多HBVDNA(copies/mL)300300to1031.0-9.9x1041.0-9.9x105≥1.1x106AdjustedRR(95%CI)1.0(ref)0.9(0.5-1.9)2.4(1.3-4.5)7.2(4.0-12.9)11.6(6.7-19.9)PValue--NS.005.001.00102004006008001000120014001451133159521150HCCIncidenceRatePer100,000持续HBV病毒血症与HCC的关系•持续HBV病毒血症者发生肝癌的危险性增高BaselineHBVDNA,copies/mL104≥105≥105≥105Follow-upHBVDNA,copies/mL--104104to105≥105AdjustedRR(95%CI)1.0(reference)3.6(1.7-7.6)6.9(3.4-13.8)9.1(5.8-14.1)PValue--.001.001.00102.0x1034.0x1036.0x1038.0x1031.0x1041.2x10414735882873010,108HCCIncidenceRatePer100,000Chen,etal.JHepatol.2005:42(Suppl2):16.月月1.00.80.60.40.22436486072841224364860728412Niederauetal1996HBeAg（+）慢性乙肝患者抗病毒治疗获得持续应答后的远期效果IFN治疗、HBeAg转阴IFN治疗、HBeAg未转阴存活患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.2HBeAg（-）慢性乙肝患者抗病毒治疗获得持续应答后的远期效果年年4681012142IFN治疗，持续应答(SR)未治疗IFN治疗，非持续应答4681012142存活患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2抗HBV治疗可以减少肝癌的发生IFN治疗者vs未治疗者，随访8年:–HCC的患病率分别为1.5%vs12%（p0.05）–存活率分别为98%vs57%（p0.02）LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971HBV是慢性乙型肝炎发生发展的始动因子抗HBV治疗是慢性乙型肝炎治疗的首要任务指征HBV感染不同时期特点HBeAg+HBeAg－(±)Anti-HBe+6Log103Log10SerumHBVDNASerumALT慢性HBV携带者慢乙肝非活动性携带状态慢乙肝再活动9Log10免疫耐受期免疫清除期免疫控制期免疫逃逸期慢性HBV感染的分期1.免疫耐受期2.慢性乙型肝炎期3.非活动性HBV携带期4.再活动期1.免疫耐受期2.免疫激活期3.免疫控制期4.免疫逃逸期抗HBV治疗的对象慢性乙型肝炎：HBeAg阳性/HBeAg阴性代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝移植患者应用化疗或免疫抑制剂患者妊娠及围产期患者重型或迁延、重度急性乙型肝炎抗病毒治疗的指征慢性乙型肝炎：HBVDNA≥105copies/ml（HBeAg阴性者为≥104copies/ml）ALT≥2倍正常上限如果ALT在2倍正常上限内，组织病理学上应有中度（G2∼3）以上炎症活动。抗病毒治疗的指征代偿性肝硬化：如果血清HBVDNA≥104copies/ml，应考虑抗病毒治疗。失代偿性肝硬化：无论血清HBVDNA是否阳性，均应考虑治疗，并将其列入肝移植名单。抗病毒治疗的指征肝移植患者：应于肝移植术前1∼3个月开始服用核苷类抗HBV药物，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷类药物和小剂量HBIG，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔。抗病毒治疗的指征应用化疗或免疫抑制剂患者：凡HBsAg阳性者，即使HBVDNA阴性、ALT正常，也应至少提前1周开始抗HBV治疗，并在化疗、免疫抑制剂停用后维持抗HBV治疗一段时间。妊娠及围产期患者：孕32周至分娩后4周期间进行抗HBV治疗，可降低新生儿的HBV感染。方法可选用的抗HBV药物19902005201019952000干扰素拉米夫定阿德福韦恩替卡韦PEG干扰素替比夫定替诺福韦TruvadaPEG干扰素-2a-2b干扰素与核苷(酸)类似物的比较干扰素核苷(酸)类似物优点缺点优点缺点疗程较短耐受性差耐受性好疗程长无耐药性不良反应多能用于有耐药性eAg转换率高神经精神疾患代偿性肝病停药复发多疗效较持久血细胞减少失代偿肝病罕见HBsAg阴转有HBsAg阴转不宜用于围肝移植期HBV高滴度HIV合并感染ALT轻度增高妊娠期禁用于HBVDNA抑制快失代偿肝病ALT应答好抗HBV核苷(酸)类似物的特点抑制HBV交叉耐药耐药基因屏障药物经济恩替卡韦阿德福韦恩替卡韦拉米夫定∨∨∨∨替比夫定恩替卡韦阿德福韦阿德福韦∨∨∨∨拉米夫定替比夫定替比夫定替比夫定∨∨∨∨阿德福韦拉米夫定拉米夫定恩替卡韦开始治疗初始应答:从基线下降≥1log路线图概念12周病毒学应答的管理流程继续治疗原发治疗失败:从基线下降1log依从性差依从性好教育患者改变治疗方案12周:评估初始疗效Keeffeetal2007开始治疗路线图概念24周病毒学应答的管理流程完全应答PCR检测不到†部分应答≥60–2000IU/mL或≥300–10,000copies/mL不充分应答2000IU/mL或≥10,000copies/mL12周:评估初始疗效24周:早期疗效预测指征Keeffeetal2007†定义为300copies/mL路线图概念24周完全应答患者的管理完全应答PCR检测不到†继续治疗每6个月监测一次•完全应答定义为:PCR检测不到(≤300copies/mL)•监测间隔可延长到6个月•病情较严重的患者,每3个月或更频繁监测24周:早期疗效预测指征Keeffeetal2007†定义为300copies/mL路线图概念24周部分应答患者的管理24周:早期疗效预测指征Keeffeetal2007部分应答≥60–2000IU/mL或≥300–10,000copies/mL加用另一种无交叉耐药的药物或继续每3个月监测一次不充分应答≥2000IU/mL或≥10,000copies/mL调整方案完全应答部分应答不充分应答路线图概念24周不充分应答患者的管理24周:早期疗效预测指征Keeffeetal2007应答类别定义生化学应答(BR)血清ALT下降到正常值范围病毒学应答(VR)PCR检测血清HBVDNA水平达到不可测水平，同时HBeAg消失。组织学应答(HR)和治疗前相比，组织学活动评分至少下降2分，同时没有纤维化评分的恶化。完全应答(CR)符合生化学和病毒学应答标准，而且HBsAg消失。无应答(干扰素治疗不适用)至少治疗24周后血清HBVDNA下降2log10IU/mL病毒学复发停止治疗后至少连续2次间隔超过4周检测血清HBVDNA上升超过1log10IU/mL。慢乙肝抗病毒治疗应答定义病毒学突破Viralbreakthrough在治疗期间达到病毒学应答后，血清HBVDNA比治疗后最低值上升1log10。病毒学反弹Viralrebound在治疗期间达到病毒学应答后，HBVDNA20,000IU/mL或超过治疗前水平。生化学突破Biochemicalbreakthrough在治疗期间血清ALT水平复常后,ALT又升高超过正常上限。基因型耐药GenotypicR.检测到在已有的体外实验中显示对核苷类药物耐药的基因变异。表型耐药PhenotypicR.体外实验证实检测到的基因变异能使核苷类药物的抗病毒敏感性降低。抗病毒耐药的相关定义抗病毒耐药的预防避免不必要的治疗应用高耐药基因屏障且抗病毒作用强的药物如早期应答不理想，则换用其他抗病毒药物避免序贯单药治疗进行规范化治疗(规范疗程和剂量以及按线路图治疗)提高病人对治疗的依从性加强耐药监测(包括治疗前监测)拉米夫定/替比夫定耐药加阿德福韦或替诺福韦停用拉米夫定，改用Truvada（200mg恩曲他滨/300mg替诺福韦）停用拉米夫定，改用ETV耐药的处理建议阿德福韦耐药加用拉米夫定停用阿德福韦，改用Truvada改用或加用ETV恩替卡韦耐药改用或加用阿德福韦或替诺福韦耐药的处理建议慢性乙型肝炎的个体化治疗利弊年龄病毒滴度HBeAg状态ALT水平肝病程度基础疾病特殊病理生理状态患者意向依从性费用慢性乙型肝炎的个体化治疗干扰素核苷(酸)类似物年龄较轻HBeAg(+)HBVDNA105∼6ALT5∼10×ULN无干扰素禁忌证权衡利弊依从性费用慢性乙型肝炎的个体化治疗干扰素核苷(酸)类似物HBeAg(+)或(-)HBVDNA107∼8ALT2∼5×ULN有干扰素相对禁忌证权衡利弊依从性费用抗病毒治疗的随访观察干扰素治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠抗病毒治疗的随访观察干扰素治疗期间应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每1∼2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能；(5)应定期评估