ACEI和ARB治疗高血压的比较

ACEI和ARB治疗高血压的比较曹国良上海第二医科大学附属宝钢医院血管紧张素Ⅱ生成的经典和非经典途径血管紧张素Ⅱ组织蛋白酶GACGE糜蛋白酶经典途径肾素ACE血管紧张素原血管紧张素ⅠtPA组织蛋白酶tonin非经典途径AT1AT2血管紧张素ⅡAngI在ACE的作用下组氨酸和苯丙氨酸之间的肽键断裂，生成的八肽就是AngⅡ，他是RAS之中最重要的成分，承担着主要的生理效应。血浆半衰期约0.5～lmin，AngⅡ可以进一步分解为更小的多肽，如Ang(2—8)、Ang(1-7)、Ang(3—8)，这些多肽的生理作用尚不完全清楚。AngⅡ是强烈的血管收缩剂，刺激醛固酮的分泌，促进血管平滑肌细胞增殖，增加交感神经活性。血管紧张素Ⅱ作用（1）(1)血管收缩作用：AngⅡ对小动脉有直接收缩的作用，静脉注射AngⅡ引起动脉血压急剧升高，升压作用比去甲肾上腺素(Noradrenalin；NE)强10～40倍。除了直接作用外，还可以通过提高外周组织对对儿茶酚胺的敏感性引起周围血管收缩，导致外周阻力增加。肾血管对AngⅡ的收缩血管作用特别敏感，能引起肾动脉强烈收缩，增加近段肾小管中Na+的回吸收，从而抑制肾素分泌。(2)增加心肌收缩力：AngⅡ有增强心肌收缩力的作用，可能是通过增加钙离子内流，使心肌细胞收缩增强。血管紧张素Ⅱ作用（2）(3)水盐代谢作用：①促进醛固酮分泌：AngⅡ是调节醛固酮分泌的主要激素，其对肾上腺球状带细胞的刺激作用持久而强烈。②对肾脏的直接作用：低剂量AngⅡ(20ng／kg)可直接作用于肾小管促进钠的重吸收而引起钠潴留，并由于肾血管收缩，肾小球滤过率降低使近段肾小管中钠的回吸收增加，尿钠及尿量均减少，这种作用发生迅速，并不依赖于醛固酮的分泌，是对急性血容量下降的一种即刻代偿反应；高剂量(80~1000ng/kg)时则发生排尿利钠。(4)对神经系统的作用：通过脑室内注射AngⅡ可以升高血压、促进AVP分泌、增加饮水以及使ACTH分泌增多。(5)刺激血管平滑肌细胞和心肌细胞的增殖肥大：这些作用可以认为是机体对于长期容量负荷增加的一种代偿反应，在动物实验中，长期给予血管紧张素可以使这些动物对血管升压药的敏感性增加，有的学者认为AngⅡ仅使SHR、WKY、VSMC肥大而不增生，因此使用ACEI或拮抗剂可以治疗高血压动脉粥样硬化和心肌肥大所引起的心力衰竭。(6)对小动脉坏死病变的影响：AngⅡ可促使恶性高血压所见的小动脉坏死病变产生和发展。血管紧张素Ⅱ作用（3）血管紧张素受体血管紧张素Ⅱ作用于靶器官上的受体发挥效应，现已知血管紧张素受体有AT1受体和AT2受体两种，二者共同存在于肾上腺皮质、肾脏、心脏和脑组织中，AT1受体在多种组织中占优势。钠盐、AngⅡ以及肾上腺皮质激素等对AT1受体（AT1R）的数量具有调节作用。AT1R是一种与G蛋白偶联的受体，具有7个跨膜功能区。AT1受体激动后通过细胞内的信息传导如磷脂酶C-三磷酸肌醇和二酰甘油途径、酪氨酸激酶途径等发挥生理效应。AT1和AT2受体的作用血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加血管舒张抗增殖细胞凋亡AT1AT2血管紧张素II血管紧张素受体(1)使肾血管收缩，激活近曲小管受体，加强重吸收作用使水盐潴留；激活肾上腺皮质受体，增加醛固酮分泌，肾脏保水保钠，血压升高，这些作用是通过AT1α受体介导的。(2)使心室肌细胞蛋白、胶原合成增加，引起心肌肥厚及纤维化。(3)与动脉粥样硬化、血管平滑肌的生长移行有关：研究证明血管平滑肌细胞的生长、移行、超氧离子产生、黏附分子的激活、单核细胞、巨噬细胞的激活均与AT1受体有关，上述组织学、病理生理学的变化被认为与动脉粥样硬化的发病机制密切相关。肾素一血管紧张素系统在高血压发病中的作用循环中的RAS在血压调节、水电解质平衡及高血压发病中具有非常重要的作用，RAS活性增强必然导致血压异常。主要是通过其主要活性成分AngⅡ发挥收缩血管、增加心输出量、水钠潴留和增强交感活性等作用，导致血压升高。在动物实验已证实，给予外源性的AngⅡ后，会出现血压升高，给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)则可降低血压。许多实验证实，在幼年SHR，内源性的AngⅡ使肾脏血管收缩性增强，与WKY大鼠相此，SHR肾血管阻力提高，肾血浆流量和肾小球滤过率降低，导致血容量增加，血压升高。在给予ACEI后，SHR的肾血管阻力下降，肾血流量增加，所以ACEI的肾血管舒张作用是其降压的机理之一，而RAS对肾脏血流动力学的影响在高血压发病过程中起重要作用。ACEI和ARB对肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制作用的比较目前抑制RAS的药物主要有三类：ACEI、ARB和肾素抑制剂。ACEI对RAS的抑制作用是不完全的。血管紧张素Ⅰ主要通过ACE转变为ATⅡ，但也可通过其他途径转变为ATⅡ。应用ACEI后仍有少量ATⅡ生成。ARB对AT1的抑制是竞争性抑制。作用强弱受药物和ATⅡ相对量的影响。相对而言，ARB对RAS的抑制作用更强一些。ACEI和ARB对血管紧张素Ⅱ其他受体的影响目前已知血管紧张素II有4个受体，分别称为AT1、AT2、AT3和AT4。ACEI可使ATⅡ生成减少，与此同时也减少了ATⅡ与除AT1以外的其他受体的结合。而ARB并不使ATⅡ生成减少。另外，ARB是一种选择性抑制剂，仅抑制ATⅡ与AT1结合，而不抑制ATⅡ与其他受体结合。因此ATⅡ与这些受体结合后产生的效应是ARB与ACEI的主要区别之一。ACEI和ARB对缓激肽的影响ACEI可抑制激肽酶Ⅱ的作用，使缓激肽失活延迟，而ARB无此作用。缓激肽的作用是：①有额外的血管扩张作用。②有排钠利尿作用。③可使组织型纤溶酶原激活物(t-PA)浓度升高，使血栓容易溶解。④改善血管内皮功能，使血管内皮释放一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)增加，两者均有抗动脉粥样硬化、抑制血小板粘附聚集等作用。这是ACEI优于ARB的又一方面。但缓激肽积聚后可使患者出现咳嗽，而ARB无此不良反应。ACEI和ARB对血管壁动脉粥样硬化的作用ATⅡ与AT1结合后，可促使血管壁发生动脉粥样硬化的病理变化，如血管外膜的增厚、单核细胞化学趋化蛋白产生增加、血小板源性生长因子分泌增加。ACEI和ARB从不同的作用机制均可使ATⅡ和AT1结合减少，对防止和延迟动脉粥样硬化有利。但ARB可直接抑制ATⅡ和AT1的结合，作用较ACEI更为明确。ACEI和ARB对血流动力学的影响两药均可减少ATⅡ与AT1的结合而发挥血流动力学的有利作用。ACEI尚通过增加缓激肽浓度而发挥额外的扩血管作用。缓激肽还能使冠状动脉阻力血管扩张。但临床上两药对血流动力学影响无明显差别。可能原因是ARB具有较强的抑制RAS作用，而ACEI可减少ATⅡ生成和增加缓激肽浓度。这两个作用加起来与ARB的作用相近。ACEI和ARB对交感神经的影响两药均有抑制交感神经作用。由于ARB有直接抑制ATl受体作用，故其对交感神经抑制作用略强一些。此外，ARB比ACEI更易通过血脑屏障。ACEI抗高血压的作用机制（1）(1)抑制循环中RAS：ACEI类药物与循环血中ACE结合，抑制其活性，减少AngⅡ的生成，从而降压。(2)抑制组织中的RAS：ACEI类药物长期治疗高血压的降压作用与抑制组织中的RAS的关系比抑制循环中RAS更重要。(3)减少神经末梢去甲肾上腺素(NA)的释放：ACEI类药物减少ATⅡ的生成，从而减少了ATⅡ对神经突触前ATⅡ受体的刺激，减少了神经末梢去甲肾上腺素(NA)的释放。降压时没有心率增快，是因为ACEI类药物通过反射作用增强了迷走神经张力的缘故。ACEI抗高血压的作用机制（2）(4)增加缓激肽和扩血管性前列腺素的形成：ACE同时也是激肽酶，能够降解缓激肽、P物质、神经激肽等。ACEI类药物抑制了与ACE结构相同的激肽酶Ⅱ的活性，而后者是非非特异性的酶，可促进缓激肽转变为无活性的肽类。因此使用ACEI类药物造成缓激肽积聚。因缓激肽能扩张血管，并促进前列环素PGI2和PGE2及NO生成，从而降压，同时也具有了扩张血管、内皮保护、预防及逆转左室肥厚、防止动脉粥样硬化等作用。(5)醛固酮分泌减少和／或肾血流增加，以减少钠潴留：ACEI类药物可增加肾血流量，使醛固酮分泌减少，从而减少钠吸收。(6)减少内皮细胞形成内皮素：高血压的长期机械性张力刺激，可损害血管内膜，破坏内皮细胞的正常功能，释放内皮素，后者可增加外周血管阻力，加重高血压的发展。ACEI类药物减少内皮素的生成，从而利于降压。ACEI对靶器官的保护作用（1）ACEI无疑是一种有效的降压药物，但其更具有吸引力的是它对靶器官的保护作用。已有不少的实验及临床研究证实了这一点。(1)ACEI对动脉血管的保护作用：ACEI可使大、中动脉的弹力纤维/胶原比例下降，中层厚度减小，平滑肌数目和胶原浓度降低，从而提高了动脉的顺应性。高血压大鼠用ACEI、钙拮抗剂、β受体阻滞剂及肼苯哒嗪治疗4～24周，停药后ACEI组的血压仍能维持正常，而其他组的血压则不能继续控制。研究认为，ACEI对微血管结构异常的改善作用是ACEI停药后血压仍能维持的关键。ACEI对靶器官的保护作用（2）(2)ACEI对心脏的保护作用：不少应用高血压大鼠和人类高血压的研究表明，长期ACEI治疗可降低血压，逆转心室肥厚和改善左室的舒张功能。产生这种作用的机制可能有：①降低血压，从而降低了心脏的负荷；②减少血管紧张素介导的肾上腺素释放；③抑制血管紧张素Ⅱ引起的生长刺激作用；④减少胶原的形成。1992年心室肥大和存活试验(SAVE)报道：ACEI对改善心肌梗死后心功能、提高生存率均具有良好效果。1998年对比依那普利和尼索地平对于非胰岛素依赖型糖尿病合并高血压患者心血管影响的试验报道，对伴发糖尿病的高血压患者，ACEI(依那普利)能有效预防心血管并发症特别是心肌梗死的发生，效果好于钙拮抗剂(尼索地平)。ACEI对靶器官的保护作用（3）（3）ACEI对肾胜的保护作用：ACEI对防止高血压性肾小球改变有保护作用。可以使肾小球内高压正常化，减少蛋白尿，减轻或延缓肾衰患者的肾功能进一步恶化，对高血压伴糖尿病的肾功能不全的保护作用尤为明显，著名的AIPRI试验有力地证明了这一点。ACEI保护肾脏的机制复杂。可能的作用有：降低体循环和肾小球毛细血管压，降低肾小球毛细血管压而减少蛋白尿，直接影响肾小球的通透性，减少大分子物质通过肾小球系膜，改善肾小球硬化和肾小管纤维化。ACEI对靶器官的保护作用（4）对于凝血机制和血流变2000年新西兰报道了在29名肾实质性疾病和高血压患者进行的氯沙坦和依那普利对比试验。患者随机分为氯沙坦组(50～l00mg／d)和依那普利组(2.5～10mg／d)。经治疗两组的血细胞变形能力增加。依那普利组则有轻微无统计学差异的全血黏度的降低(P=0.06)。ACEI对靶器官的保护作用（5）已知ACEI对中枢神经和自主神经功能没有影响，亦不影响性功能。与其他直接血管扩张剂不同，ACEI产生降压效应并无反射性心动过速。ACEI能防止由利尿剂产生的继发性高醛固酮血症。ACEI无中枢及自主神经效应，而且对交感神经活性亦无影响，因此，ACEI对生活质量无不良影响。实际上，有报道应用ACEI治疗的患者可改善生活质量。1999年澳大利亚一项用theCambridgeNeuropsychologicalTestAutomatedBattery(CANTAB)法评价降压药对认知功能的研究表明，培哚普利和利尿剂对于认知功能的各个方面无不利影响。而且在培哚普利组对情绪还有改善，在筛查错误试验中的错误率有所下降。ACEI对靶器官的保护作用（6）此外，ACEI还有减少胰岛素抵抗、增加糖耐量、降低胆固醇、抑制动脉粥样硬化、减轻心肌梗死后的心室重构、抗心肌缺血、减少心肌梗死后心律失常的死亡率、抗氧化等作用。ACEI疗效ACEI在临床试验中作为单药治疗，其降低血压的效应相当于利尿剂或β受体阻断剂。单独使用ACEI治疗轻中度高血压，疗效差别很大，从50％～75％，疗效差别大的原因可能与