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省食品药品监督管理局黄秀义2012年5月内容提要一、医疗器械临床试验规定二、临床试验相关法规要求三、临床试验资料提交要求临床试验的定义5号令所称的医疗器械临床试验：获得医疗器械临床试验资格的医疗机构（以下称医疗机构）对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程。临床试验的特征是根据有限的病人样本得出结果，对未来有相似情况的病人总体作出统计推断，以确认产品的预期用途是否可以实现。涉及临床试验的相关法规文件《医疗器械监督管理条例》（国务院令276号）《医疗器械注册管理办法》（局令16号）《医疗器械临床试验规定》（局令5号）《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》一、医疗器械临床试验规定《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）于2004年1月17日颁布，2004年4月1日起施行共7章29条，3个附件第一章总则第二章受试者的权益保障第三章医疗器械临床试验方案第四章医疗器械临床试验实施者第五章医疗机构及医疗器械临床试验人员第六章医疗器械临床试验报告第七章附则目的：评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。原则：应当遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附件1）的道德原则，公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。医疗器械临床试验分类医疗器械临床试用：是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性有效性。范围：市场上尚未出现过，安全性、有效性有待确认的医疗器械。医疗器械临床验证：是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。范围：同类产品已上市，其安全性、有效性需要进一步确认的医疗器械。医疗器械临床试验的前提条件（一）该产品具有复核通过的注册产品标准或相应的国家、行业标准；（二）该产品具有自测报告；（三）该产品具有国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的产品型式试验报告，且结论为合格；（四）受试产品为首次用于植入人体的医疗器械，应该具有该产品的动物试验报告；其他需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应该提交动物试验报告。临床试验实施者实施者（注：申请注册该医疗器械产品的单位）负责发起、实施、组织、资助和监查临床试验。依法选择医疗机构提供《医疗器械临床试验须知》（内容见5号令第20条）与医疗机构共同制定方案，签署合同免费提供受试产品向医疗机构提供担保发生严重副作用的及时、如实报告中止试验应通知医疗机构、伦理委员会、省局、国家局对受试者造成损害的予以补偿临床试验须知（一）受试产品原理说明、适应症、功能、预期达到的使用目的、使用要求说明、安装要求说明；（二）受试产品的技术指标；（三）国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的受试产品型式试验报告；（四）可能产生的风险，推荐的防范及紧急处理方法；（五）可能涉及的保密问题。受试者的知情权受试者应充分了解有关临床试验的内容；向受试者详细说明医疗器械临床试验方案，特别是医疗器械临床试验目的、过程和期限、预期受试者可能的受益和可能产生的风险；医疗器械临床试验期间，医疗机构有义务向受试者提供与该临床试验有关的信息资料；受试者获取《知情同意书》（需临床试验负责人、受试者或其法定代理人签名、日期）。受试者的权益保障医疗器械临床试验不得向受试者收取费用。受试者自愿参加临床试验，有权在临床试验的任何阶段退出；受试者的个人资料保密。伦理委员会、（食品）药品监督管理部门、实施者可以查阅受试者的资料，但不得对外披露其内容；因受试产品原因造成受试者损害，实施者应当给予受试者相应的补偿；有关补偿事宜应当在医疗器械临床试验合同中载明。医疗机构承担医疗器械临床试验的医疗机构，是指经过国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的临床试验基地。医疗机构与实施者签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。负责临床试验的医疗机构应当确定主持临床试验的专业技术人员作为临床试验负责人。临床试验负责人应当具备主治医师以上的职称。医疗器械临床试验应在两家以上（含两家）医疗机构进行。医疗机构出具临床试验报告。医疗器械临床试验方案临床试验开始前应当制定试验方案，必须按照该试验方案进行临床试验。医疗器械临床试验方案是阐明试验目的、风险分析、总体设计、试验方法和步骤等内容的文件。医疗器械临床试验方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则应当由负责临床试验的医疗机构和实施者按规定的格式共同设计制定，报伦理委员会认可后实施；若有修改，必须经伦理委员会同意。有特殊要求的临床试验方案临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案：市场上尚未出现的第三类植入体内的医疗器械借用中医理论制成的医疗器械出现以下情形的，国家局可制订统一的临床试验方案：已上市的同类医疗器械出现不良事件疗效不明确的医疗器械例数和时间医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本结构、性能等要素的基本情况以及受试产品的安全性有效性。医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。医疗器械临床试验报告医疗器械临床试验完成后，承担临床试验的医疗机构应当按医疗器械临床试验方案的要求和规定的格式出具临床试验报告。医疗器械临床试验报告应当由临床试验人员签名、注明日期，并由承担临床试验的医疗机构中的临床试验管理部门签署意见、注明日期、签章。医疗器械临床试验资料应当妥善保存和管理。医疗机构应当保存临床试验资料至试验终止后五年。实施者应当保存临床试验资料至最后生产的产品投入使用后十年。临床试验方案和报告的内容临床试验方案临床试验报告（一）临床试验的题目；（二）临床试验的目的、背景和内容；（三）临床评价标准；（四）临床试验的风险与受益分析；（五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门；（六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析；（七）临床试验持续时间及其确定理由；（八）每病种临床试验例数及其确定理由；（九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置；（十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围；（十一）临床性能的评价方法和统计处理方法；（十二）副作用预测及应当采取的措施；（十三）受试者《知情同意书》；（十四）各方职责。（一）试验的病种、病例总数和病例的性别、年龄、分组分析，对照组的设置（必要时）；（二）临床试验方法；（三）所采用的统计方法及评价方法；（四）临床评价标准；（五）临床试验结果；（六）临床试验结论；（七）临床试验中发现的不良事件和副作用及其处理情况；（八）临床试验效果分析；（九）适应症、适用范围、禁忌症和注意事项；（十）存在问题及改进建议。临床试验方案和报告的格式5号令的附件：附件2．医疗器械临床试验方案附件3．医疗器械临床试验报告二、临床试验的法规要求（一）《医疗器械监督管理条例》生产第二类、第三类医疗器械，应当通过临床验证。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责审批本行政区域内的第二类医疗器械的临床试用或者临床验证。国务院药品监督管理部门负责审批第三类医疗器械的临床试用或者临床验证。临床试用或者临床验证应当在省级以上人民政府药品监督管理部门指定的医疗机构进行。医疗机构进行临床试用或者临床验证，应当符合国务院药品监督管理部门的规定。进行临床试用或者临床验证的医疗机构的资格，由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定。二、临床试验的法规要求（二）《医疗器械注册管理办法》第九条：第二类、第三类医疗器械由国家食品药品监督管理局会同国家质量监督检验检疫总局认可的医疗器械检测机构进行注册检测，经检测符合适用的产品标准后，方可用于临床试验或者申请注册。第十六条：申请第二类、第三类医疗器械注册，应当提交临床试验资料。提供方式执行《医疗器械注册临床试验资料分项规定》（见办法附件12）第十七条：在中国境内进行医疗器械临床试验的，应当严格执行《医疗器械临床试验规定》。第十八条：在中国境内进行临床试验的医疗器械，其临床试验资料中应当包括临床试验合同、临床试验方案、临床试验报告。（食品）药品监督管理部门认为必要时，可以要求生产企业提交临床试验须知、知情同意书以及临床试验原始记录。二、临床试验的法规要求（三）《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》•体外诊断试剂临床性能评估应通过临床试验完成。体外诊断试剂临床试验由申请人在提出注册申请前完成。•体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。（三）体外诊断试剂注册管理办法关于样品：临床试验用样品应当在符合《体外诊断试剂生产实施细则》要求的车间制备，生产过程应当严格执行《体外诊断试剂生产实施细则》的要求。申请人可以按照拟定的产品标准对临床试验用样品自行检测，或委托其他具备检测能力的检测机构进行检测，检测合格后方可用于临床试验。同一注册申请包括不同包装规格时，可只采用一个包装规格的样品进行临床试验。（三）体外诊断试剂注册管理办法医疗机构：第三类产品应当选定不少于3家（含3家）第二类产品应当选定不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。（三）体外诊断试剂注册管理办法例数：临床试验病例数应当根据临床试验目的、统计学要求，并参照相关技术指导原则确定。2007年4月28日发布《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》（国食药监械[2007]240号）（1）第三类产品：临床研究的总样本数至少为1000例。（2）第二类产品：临床研究的总样本数至少为200例。（3）第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并详细说明理由。药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资料进行全面的技术审评后予以确定，需要补充临床试验的，以补充资料的方式通知申请人。（三）体外诊断试剂注册管理办法特殊要求国家法定用于血源筛查的项目，及预期用途为血源筛查的诊断试剂：临床研究总样本数至少为10000例。采用体外核酸扩增（PCR）方法、用于病原体检测的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。新诊断试剂产品（未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品），其临床研究样本量要求同第三类产品。（三）体外诊断试剂注册管理办法伦理考虑：研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。如该临床试验无需伦理委员会同意，应当由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事宜的说明并签章。三、临床试验资料提交要求申请第二类、第三类医疗器械注册时应当提交临床试验资料提供方式执行《医疗器械注册临床试验资料分项规定》三种情形开展临床试验提交同类产品临床试验资料不提交临床试验资料三、临床试验资料提交要求一、需要进行临床试验的医疗器械，临床试验资料应包括：临床试验合同（或协议