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（malaria)疟疾温州医学院附属二院感染内科方佩佩2015年10月，中国药学家屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，理由是她发现了青蒿素，这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。她成为首获科学类诺贝尔奖的中国人呦呦鹿鸣，食野之蒿。——《诗经》宋代朱熹注称，“蒿即青蒿也”。掌握疟疾的临床表现及病原治疗熟悉疟疾的临床特征、并发症了解疟疾病原学、流行病学、实验室检查、诊断、鉴别诊断及预防措施疟疾：人体疟原虫经按蚊媒介传播的常见寄生虫病。疟原虫肝细胞发育繁殖红细胞内寄生增殖红细胞周期性大批破坏发病。临床特征：周期性定时发作的寒战、高热、出汗、退热，可多次反复发作，久则出现贫血和脾肿；恶性疟还能引起严重的、甚至致命的凶险发作。血【病原学】人体疟原虫分四种:间日疟原虫（Plasmodiumvivar)、恶性疟原虫(P.ovale)、三日疟原虫(P.malariae)、及卵形疟原虫(P.falciparum)疟原虫生活史包括两个阶段：人体内无性增殖按蚊体内有性增殖传染性按蚊吮吸病人的血时：子孢子随按蚊的唾液人体血液约经30分钟，血肝细胞转变成圆形核分裂（无性的裂体生殖）恶性疟原虫5～6天，间日疟8天卵形疟9天，三日疟11～12天裂殖体成熟放出1.2～4万个裂殖子一部分被巨噬细胞吞噬一部分侵入红细胞，进行裂体增殖，引起临床发作（一）人体内阶段部分裂殖子侵入未被感染的RBC，新一轮无性繁殖周期性发作（从早期的不同步变为同步）不同疟原虫在红细胞内发育周期：间日疟和卵形虐：48h三日疟：72h恶性疟：36-48h，且发育先后不一临床发作不规则间日疟和卵形疟子孢子进入肝细胞后,在发育繁殖速度上可能是多态的：速发型子孢子：12-20d迟发型子孢子（休眠子）:6-12m（发育成熟调控？）这些子孢子都是不同质的。因此在肝细胞内发育繁殖，也不是完全同步的，有快有慢。这是间日疟潜伏期有长有短，复发有近期、有远期的原因。红细胞内原虫环状体、晚期滋养休、裂殖体各阶段裂殖子红细胞破裂释出裂殖子继续侵犯其他红细胞，继续无性增殖。经过几代增殖后（？），一部分原虫发育配子体按蚊蛰人随血液蚊胃配子雌雄配子结合合子动合子肠壁外层囊合子成熟后孢子囊（内含许多孢子体逸出，穿过体腔入于涎腺，待机输入人体）(二）按蚊体内阶段蚊体内：有性增殖人体内：无性增殖发病恶性疟骨髓象（集中视野）1环状体2滋养体3裂殖体前期4雄配子体5雌配子体6早幼粒细胞7晚幼红细胞三日疟血象（集中视野）1环状体2滋养体3裂殖体4雄配子体5雌配子体6中性分裂核粒细胞7淋巴细胞间日疟血象1环状体2滋养体3裂殖体4雄配子体5雌配子体6中性分裂核粒细胞7淋巴细胞【流行病学】传染源：疟疾患者和带疟原虫者传播途径：按蚊叮咬皮肤，少数为输血母婴平原区间日疟：中华按蚊山区：微小按蚊丘陵地区：嗜人按蚊海南山林地区：大劣按蚊其他按蚊：多斑按蚊巴拉巴按蚊嵌斑按蚊等人群易感性：感染后有一定免疫力，但不持久带虫免疫：少量疟原虫增殖，但无疟疾发作各型疟原虫之间无交叉免疫反复多次感染流行特征：热带＞亚热带＞温带流行区以间日疟最广，恶性疟最严重季节多以夏秋季较多疫情还严重：耐药虐原虫【发病机制】红内期一般无症状。红细胞破裂释放出裂殖子同时，伴随诱生多种细胞因子（TNF-α、Γ-干扰素）及代谢产物入血寒战、高热继之大汗的典型症状。疟原虫生活史的两个特点：繁殖周期中产生巨大量的子代抗原的多样性疟原虫能够在宿主体内较长期存在，并在自然界持续传播症状的严重程度主要取决于原虫血症的数量----疟原虫的种类（侵犯不同龄RBC）恶性疟原虫：任何龄RBC20%间日疟卵形疟：年幼RBC三日疟:较老RBC凶险发作：恶性疟疾RBC增大球形黏附成团微血管【临床表现】平均潜伏期：间日疟、卵形疟13-15d，三日疟24-30d，恶性疟7-12d典型发作：慢性疟疾：再燃与复发：由迟发型子孢子所引起特殊类型疟疾：间日疟三日疟卵形疟恶性疟间日疟多数起病急骤，尤其是复发患者。初发时可有低热、乏力、头痛、食欲减退等前驱症状。初起发热大多不规则，数天后转为周期性和间歇性发作。典型发作可分为三期:123发冷期：骤然发冷、剧烈寒战、口唇青紫、皮肤苍白或微带青紫色，脉细速，血压升高初觉寒冷，体温通常38℃；到发冷期末，可以升达39～40℃初发患者，此期持续约10～15分钟，反复发作后，则此期可渐增长达30～45分钟。发热期：寒战停止高热升达39.5～41℃颜面潮红，脉搏洪速，头痛如裂，全身肌肉、关节疼痛，口干烦渴，甚至谵妄严重者，可发生抽搐及昏迷一般持续2～6小时。出汗期：盛汗退热，衣褥尽湿病人感觉舒适，但十分困倦此期约0.5～1h血象：WBC及NC在急性发作时可增加，发作过后则正常多次发作后，则WBC减少而MC增多规律性：整个典型发作全程约6～10小时，间歇期无症状典型者常48小时发作一次尤其是在复发时明显影响因素：二组或二组以上不同发育周期的虫株或高疟区病人可能有不同种类的疟原虫的混合感染，可每日发作，或呈不规则的发作疟疾后期免疫力增加，或治疗不充分等，均能影响发作的规律性三日疟：多无前驱症状发作周期多数是72小时(即3天一次)持续不变。发作时，发冷期、发热期和出汗期症状划分明显出汗期退热较速，故易引起虚脱脾肿及贫血轻，而蛋白尿则较常见病程长且复发率高，病程一般不超过三年。某些地区，儿童反复感染三日疟，可能发生肾病综合征，称为疟疾肾病。卵形疟：前驱症状不明显常无恶寒、战栗，热度低，易自愈无明显贫血及脾大一般发作不到6次，就不再复发恶性疟：前驱症状常见发作时可有畏寒，头痛、恶心、呕吐常见热型常不规则，一次发热可长达20～36小时或更长贫血及脾大出现早而明显初发5～10天后，无免疫力患者易演变为。凶险发作脑型疟疾凶险发作类型过高热型胃肠型凶险发作脑型：最多见症状类似脑炎及脑膜炎，表现为头痛、发热，不同程度的意识障碍，如未及时救治，则病情继续发展，导致脑水肿，呼吸、循环、肾功能衰竭，迅速死亡，病死率高达50%。其发生于受染的红细胞堵塞微血管、低血糖、细胞因子有关。进食不足、疟原虫发育消耗能量、奎宁治疗刺激胰岛素分泌超高热型：体温迅速上升至42℃或更高，持续不退患者呼吸急促、烦躁不安、谵妄、昏迷，常伴发惊厥或抽搐，大小便失禁，皮肤约热干燥或呈青紫色可数小时内死亡胃肠型：高热弛张、恶心呕吐、腹泻频繁，水样便或血便可伴里急后重、剧烈腹痛及结肠部压痛，无腹泻，常易误认为急腹症后期休克、急性肾衰：脉搏细弱、血压下降、皮肤厥冷、冷汗、体温下降，少尿或无尿肺水肿型：患者骤发呼吸困难，明显发绀，口鼻涌出泡沫状血性分泌物。虽无过多输液，亦可发生。慢性疟疾：以间日疟及三日疟为多常呈不规则低热，三期表现不明显，消瘦、乏力贫血加重脾脏肿大更明显且变坚硬。孕妇疟疾先天性疟疾:母婴传播出生后1周无复发婴幼儿疟疾输血疟疾：潜伏期为7-10d间日虐临床表现类似于蚊传无复发（无肝细胞内繁殖期）再燃(recrudescence):血液中残存疟原虫病愈后1-4周，多次出现复发（relapse):迟发型子孢子病愈后3-6月间日虐卵形疟【并发症】黑尿热（溶血尿毒综合征）疟疾性肾病DIC、心血管系统异常、黄疸及肝功能不全以及各种感染黑尿热主要由于疟原虫感染、患者先天缺乏G-6-PD或其他红细胞酶有关诱因：奎宁和伯氨喹等抗疟药治疗急性血管内溶血，引起血尿及血红蛋白尿，严重者导致肾缺血及肾小管坏死起病急骤寒战高热、腰痛、呕吐、腹痛、尿量骤减，呈暗红色或黑色（酱油色）尿中出现白蛋白、管型、上皮细胞及血红蛋白。疟疾性肾病急性肾功能衰竭：恶性疟反复发作，可出现进行性少尿和尿闭抗疟治疗和血透析治疗有效肾病综合征：三日疟长期反复发作后，表现为进行性蛋白尿、贫血与水肿为疟疾抗原抗体复合物沉积于肾小球毛细血管基底膜与血管间质所致抗疟药治疗在肾病早期可获明显效果，晚期效果差【诊断】临床诊断：凡曾在有蚊季节去过疟疾流行区，或有疟疾病史、或有输血史的人发生原因未明的发热，或伴有进行性贫血及脾肿大，都应想到疟疾的可能性如有上述病史及现有典型发作过程，则可作出初步诊断。实验诊断：1、血涂片(骨髓涂片）：确诊厚涂片薄涂片Giemsastain2、免疫学诊断：检测疟原虫抗原检测抗疟原虫的特异性抗体3、基因检测：DNA探针技术及PCR技术直接测原虫DNA4、治疗诊断法：【鉴别诊断】与发热疾病鉴别：败血症、伤寒、钩端螺旋体、胆道感染、尿路感染等。脑型疟：应与乙脑、中毒性菌痢鉴别。黑尿热：应与阵发性血红蛋白尿症、蚕豆病鉴别。最重要的鉴别诊断方法：病原学的确定【治疗】治疗原则：①应用抗疟药愈早愈好②适当选用抗疟药，要求安全、有效、简便易行a.在已发现耐氯喹虫株的地区，对重症及恶性疟患者，尽量避免采用氯喹b.对有溶血病史或红细胞缺乏G-6-PD的病人忌用伯氨喹啉类药物。③力争根治，以免复发及转成慢性。④重视对症治疗与护理，尤其是凶险发作患者，更应注意。一般治疗与对症治疗卧床休息，发冷期间注意保暖，高热时可予物理降温，酌予解热剂，多饮水，流质饮食；吐泻明显者可输液严重贫血者，可输血、铁剂及高蛋白饮食出现脑水肿或昏迷，及时积极脱水监测血糖，及时发现和纠正低血糖病因治疗（抗疟原虫治疗）二大类药物1、杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物氯喹青蒿素2、杀灭红细胞内疟原虫原虫配子体和迟发性子孢子的药物磷酸伯氨喹他非诺喹病因治疗对氯喹敏感的疟疾发作治疗1、氯喹：磷酸氯奎首剂1g口服6~8h后再服0.5g第2、3日各再服0.5g＝总量2.5g(RBC内裂体增殖疟原虫）其他：哌喹氨酚喹啉等2、伯氨喹：13.2mgtid,连服8天控制复发（RBC内配子体和迟发性子孢子）耐氯喹疟疾发作的治疗1、甲氟喹：750mg一次顿服（已有耐药株）2、磷酸咯萘啶：第一日0.4g两次口服，第2、3日各0.4g。3、青蒿素：首剂1g，6-8h后0.5g，第2、3日各0.5g或蒿甲醚首剂300mgim,第2、3日各150mg或青蒿琥酯0.5（首日1.0）bid5d（耐药很低，凶险发作孕妇等）以青蒿素为基本药物的联合治疗方法推荐首选其他新药物和少用的药物奎宁卤泛群奎宁麦克斯本芴醇柏鲁捷特阿替夫林阿托伐醌磷酸奈酚喹凶险型疟疾发作的治疗1、氯喹：用于敏感株的治疗，基质16mg/kg稀释ivgtt4h8mg/kgiv2h，总量＜35mg/kg2、奎宁：用于耐氯喹株感染，500mgivgtt4h，2h后可重复，清醒后改为口服3、磷酸咯萘啶：4、青蒿琥脂：最常用【预防】化学预防1、根治疟疾现症病人及带疟原虫者，健全疫情报告。间日疟：氯喹＋伯氨喹1～2年内疟疾史者：高峰前二月集体抗复发治疗，乙胺嘧啶8片连服2天，加伯氨喹2片连服8天。2、预防性服药：高疟区健康人群及外来人群。（1）非耐氯喹疟疾流行区：首选氯喹，每周0.5g（2）耐氯喹疟疾流行区：甲氟喹每周0.25g控制传播媒介清除按蚊幼虫滋生产所及广泛使用杀虫药。疫苗预防研究发展包含各阶段疟原虫的主要抗原成分——理想疫苗