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医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则及检查要求国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心王延伟专用要求的内容在不同类别医疗器械的实施细则中是不同的。通用要求的条款和《规范》的内容是完全相同的，在不同类别的医疗器械实施细则中也是完全一样的，其主要内容来源于YY/T0287（ISO13485）和相关法规要求。无菌医疗器械实施细则主要内容（1+x）通用要求（1）适应于所有医疗器械,包括无菌医疗器械专用要求（x）仅适应于无菌医疗器械•生产环境（洁净区及其控制）•工艺用水和工艺用气•洁净区内设备和设施•灭菌及其确认或无菌加工•其他要求：初包装、动物源性材料、菌检、留样等贯串无菌医疗器械专用要求的一条主线就是最大程度地控制和降低污染（主要是微粒污染和微生物污染）《无菌医疗器械实施细则》文本结构第一章总则第二章管理职责第三章资源管理人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章文件与记录第五章设计和开发第六章采购•动物源材料、初包装要求第七章生产管理产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章监视和测量•菌检、留样第九章销售和服务第十章不合格品控制第十一章顾客投诉和不良事件监测第十二章分析和改进第十三章附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录洁净室设置原则注：黑色（正体）为医疗器械通用要求；蓝色（斜体）为无菌医疗器械专用要求通用要求和专用要求的内容分布状况，专用要求内容的所在位置。第一条本实施细则制定的目的和依据目的•规范无菌医疗器械生产企业的质量管理体系依据•《医疗器械生产质量管理规范》第二条本实施细则的适应范围企业•第二类和第三类无菌医疗器械生产•设计开发、生产、销售和服务产品•通过最终灭菌的方法或•通过无菌加工技术•其上无任何形式的存活微生物的医疗器械；或•任何标称“无菌”的医疗器械。第三条无菌医疗器械生产企业要根据产品特点，按本《实施细则》的要求建立和实施质量管理体系，并保持其有效性已建立了质量管理体系的企业，按本《实施细则》的要求补充、完善质量管理体系，本《实施细则》所要求的在质量管理体系文件中都做出规定。在体系文件的编写依据中增加《规范》和本《实施细则》等文件。合理确定不涉及条款消毒是相对的而不是绝对的，它只要求将有害微生物的数量减少到无害的程度，而并不要求把所有有害微生物全部杀灭，若能使微生物在消毒过程中的存活概率达到10-3即消毒合格灭菌是个绝对的概念，灭菌后物品必须是完全无菌的。然而事实上要达到这样的程度是困难的;灭菌过程必须使物品中的微生物的存活概率减少到10-6第八十八条有两种情况：一种是直接接触产品，且与使用表面接触；另一种是直接接触产品，但并不与使用表面接触，只是与产品的非使用表面接触。YY0567.1的接受准则是在不少于3000个单元的培养基模拟灌装中污染率应不超过0.1％（置信水平为95％）。消毒：是指杀灭病原微生物或有害微生物，将其数量减少到无害化程度。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。无菌：无存活微生物的状态。无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装材料。第八条对洁净区内生产和管理人员的培训凡是进入洁净区的人员都应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。还应包括：•应懂得如何洗手和对手进行消毒。•应明了什么是不适当的活动，并尽量避免之。•应穿着适当的工作服，明白如何穿着洁净服或无菌服。检查培训和教育记录：包括所用的教材或课件、培训老师的相关信息、考试题和试卷。可现场询问或考核，是否具有洁净、无菌、微粒、微生物、交叉污染等的知识、概念和意识。现场发现有不良习惯或动作的人在洁净区内从事直接接触产品的工作可视为培训不符合。不仅是生产环境：还包括从原材料的购进（从提货或运输时）开始；到储存、生产加工过程、监视与测量，以及成品的贮存、运输等，直到将产品交付给客户为止第十条对工作环境的要求若有可能对产品质量产生不利影响，应对工作环境条件做出定量或定性的规定制定环境条件控制程序文件或作业指导书对环境条件的监视和控制（设备和设施），以达到规定要求如果环境条件控制是个特殊过程还应对这个过程进行确认检查：对需要控制的环境条件确定（包括每一个重要参数、指示项或控制项失控可能给产品使用造成风险的评价）的分析资料和规定的文件、环境条件控制的文件；现场考察：控制设备和设施及其有效性（记当时的控制参数值），核查:控制记录。若为特殊过程还应检查确认记录。从硬件设计上确保满足中环境的要求。第十一条生产环境要求厂址选择时应考虑•所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。厂区的环境要求•厂区的地面、道路应平整不易起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性•生活区、行政区和辅助区不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。对新建、扩建的无菌医疗器械生产企业，建议由有医药工业洁净厂房设计资质的单位设计。对环境有三重要求：制造厂厂址周围的大环境要求、厂区的中环境（即洁净区周围的环境）要求和洁净区内小环境的要求。大环境重点要求无污染源中环境要求不得对洁区产生不良影响。现场考察：可以利用进入企业或休息的机会对厂址周围的环境进行考察；在参观现场时对厂区的环境，特别是洁净区周围的环境进行考察，（若有必要）在文件和资料检查时审查厂区的规划图纸等第十二条根据产品预期用途、质量要求，特别是加工工艺，相同的产品不同的加工工艺其过程也会不同。切记不要用甲方来套乙方开不符合项未能覆盖的或不是单一用途的产品，其环境洁净度级别可靠产品相似、用途相同或近，遵循宜高不宜低的原则，就低必须验证。洁净生产区确定在洁净室（区）内生产的过程•分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程。过程分析要有文件或资料并在相关文件，如工艺文件或工艺流程中作出标识。•*洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。洁净室（区）静压差要求•不同级别洁净室（区）之间大于5帕，洁净室（区）与室外大于10帕。•应有压差指示装置。•相同洁净室（区）间压差梯度合理。不同洁净区间和重要的加工区域压差梯度合理，主要还是要防止交叉污染。同一级别、不同的洁净室之间，要求相对高的压差高一些，如果两个过程可能会有一定影响，怕受影响的高一些。特别要注意不相邻而共用洁净走廊的情况。我们要学会看洁净厂房检测报告的测试数据和洁净区平面布局图。洁净室（区）洁净度级别设置原则（附录中的八项内容）一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。•包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。这是一个双重硬件保障的概念，既有洁净环境作保障，又有先进生产技术作保障。在产品形成过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。器械按与人体接触性质分类：（GB/T16886.1）1、表面接触器械a)皮肤、b)粘膜、c)损伤表面2、外部接入器械a)血路,间接、b)组织/骨/牙质接入c)循环血液3、植入器械a)组织/骨、b)血液这是需要在万级洁净区内生产的产品和过程洁净室（区）洁净度级别设置原则二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于10000级。植入到血路或心脏内的器械，如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等。介入到血路内的器械，如：各种血管内导管（如中心静脉导管）、支架输送系统等。对于需要在万级下的局部百级洁净区内进行组装或灌装封的不清洗零配件的加工需要在万级洁净区内进行，如血袋等这是需要在十万级洁净区内生产的产品和过程洁净室（区）洁净度级别设置原则三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100000级。植入到人体组织的器械，如：如起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等。与血液直接接触的器械，如：血浆分离器、血液过虑器等。与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等。主要与骨接触的器械，如：矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等。洁净室（区）洁净度级别设置原则四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300000级。与损伤表面（伤口或其他损伤体表）接触器械，如：溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗器械、“创可贴”等。与粘膜或自然腔道接触器械，如：无菌导尿管、无菌气管插管等，其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械。这是需要在三十万级洁净区内生产的产品和过程关于外科纱布敷料和手术衣一、满足标准的要求YY/T0594-2006《外科纱布敷料通用要求》引言：•由于外科纱布敷料在手术中会放入人体内供支撑组织或器官或吸收体内渗出液，洁净供应是临床对外科纱布敷料的一项基本要求，因此，产品自末道漂洗以后只有在净化条件下进行加工，才能使生产环境对产品造成的污染降至最低。YY/T0506.1《病人、医护人员和器械用手术单、手术衣和洁净服第1部分：制造厂、处理厂和产品的通用要求》如：手术衣需评价的特性：•具体性能和指标见YY/T0506.2《病人、医护人员和器械用手术单、手术衣和洁净服第2部分：性能要求和性能水平》YY/T0506.2病人、医护人员和器械用手术单、手术衣和洁净服第2部分：性能要求和性能水平表1手术衣性能要求性能名称单位要求标准性能高性能产品关键区域产品非关键区域产品关键区域产品非关键区域阻微生物穿透-干态Log10(CFU)不要求≤2a,c不要求≤2a,c阻微生物穿透-湿态IB≥2.8b不要求6.0b,d不要求洁净度-微生物Log1O（CFU/dm2）≤2c≤2c≤2c≤2c洁净度-微粒物质IPM≤3.5≤3.5≤3.5≤3.5落絮Log10(落絮计数)≤4.0≤4.0≤4.0≤4.0抗渗水性cmH2O≥20≥10≥100≥10胀破强度-干态kPa≥40≥40≥40≥40胀破强度-湿态kPa≥40不要求≥40不要求拉伸强度-干态N≥20≥20≥20≥20拉伸强度-湿态N≥20不要求≥20不要求关于外科纱布敷料和手术衣二、满足预期用途的要求根据手术时与人体接触的形式，确定生产企业应具备的条件•1、洁净生产环境（至少30万级）•2、微生物实验室-无菌操作技术-相应的实验设施和手段•3、物理实验室，包括一个万级下的局部百级洁净室的试验条件无菌医疗器械的初包装材料应当在多少级别的洁净区内生产？分两种不同的情况，其要求也不相同。不相同且低了需要要验证洁净室（区）洁净度级别设置原则五、初包装材料生产环境的要求与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。•如血管内导管、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300000级。•如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。无菌医疗器械初包装的生产应高度重视，加强管理。国家正在制定这方面的产品标准。对于直接接触药品不洗即用的药品包装材料容器，国家局早已实行注册管理制度，所以我们建议无菌医疗器械生产企业向取得药品包装材料注册证的厂家定购无菌医疗器械的初包装。法规、标准、产品本身质量等有要求洁净室（区）洁净度级别设置原则六、对于有要求或无菌加工灌装封，在10000级下的局部100级洁净区内。如血管