90β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素目的要求掌握：1.β-内酰胺类抗菌作用机制及细菌产生耐药性机制。2.青霉素G的抗菌作用、临床应用，不良反应及防治。3.第一、二、三、四代头孢菌素的抗菌作用特点、临床应用及不良反应。熟悉：1.半合成青霉素药物分类，特点及代表药物。2.其他β-内酰胺类抗生素。3.β-内酰胺酶抑制药及复方制剂。了解：1.β-内酰胺类抗生素的分类。2.青霉素G来源、化学及体内过程。第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸(6-APA)头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)化学结构：β-内酰胺环返回一、β-内酰胺类抗生素分类1.青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类。2.头孢菌素类按抗菌谱，耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。3.其他β-内酰胺类。4.β-内酰胺酶抑制药。5.β-内酰胺类抗生素的复方制剂。β-内酰胺类作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs）,抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。二、抗菌作用机制前体物质转酞酶粘酞细胞壁三、细菌耐药机制1.产生水解酶：细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）。2.与药物结合：“牵制机制”又称为“陷阱机制”(trappingmechanism)。3.改变PBPs。4.改变菌膜通透性：细菌细胞壁或外膜通透性降低。5.增强药物外排。6.缺乏自溶酶。β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴克坦，抗菌作用弱，但可保护β-内酰胺类不受β-内酰胺酶的破坏。抗生素与β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。β-内酰胺类药物作用特点：1.对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好。2.人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，选择性杀菌。3.对G+菌作用强，对G-菌作用弱。胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％第二节青霉素类青霉素类天然青霉素半合成青霉素青霉素G【化学结构】青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。一、窄谱青霉素类返回AB【来源】天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G、K及双H等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。【理化性质】有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏，20℃放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降解产物。【体内过程】1.不耐酸,口服吸收差；肌注后吸收快且完全，消除半衰期为0.5-1h。2.主要分布于细胞外液。3.以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤，90%经肾小管分泌。为延长作用时间：采用长效制剂（苄星青霉素）或合用苯磺舒。【抗菌作用】（抗菌谱）1.大多数G+、G-球菌G+球菌：溶血链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌。G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、乳酸杆菌。3.螺旋体：梅毒螺旋体，钩端螺旋体。4.放线菌：5.对多数G-杆菌作用弱。抗菌谱：6球、5杆，放线加螺旋。说明：金葡菌：对产生青霉素酶的金葡菌无效。淋球菌：耐药菌逐渐增加。首选用药：1.溶血性链球菌引起：蜂窝织炎、咽炎、丹毒、猩红热、扁桃体炎、心内膜炎等。2.肺炎球菌引起：大叶性肺炎、脓胸等。3.脑膜炎球菌引起：流脑。4.草绿色链球菌引起：心内膜炎。5.放线菌病、梅毒、回归热、钩端螺旋体病及预防感染性心内膜炎。必须与抗毒素合用：6.白喉、破伤风。也可治疗淋球菌引起的淋病（次选）。【临床应用】一、变态反应常见过敏反应，最严重是过敏性休克。2.过敏性休克：原因：青霉素分子及其降解物青霉烯酸，青霉噻唑酸等可成为致敏原，进入机体成为全抗原，产生抗体，引起过敏性休克。症状：大部分在用药后30分钟内发生，皮试或注射均可发生，严重者几秒钟内即可发生。呼吸衰竭：支气管痉挛，肺水肿，喉头水肿。循环衰竭：心跳微弱，血压下降。中枢神经症状：昏迷，抽搐等。【不良反应】1.过敏反应：皮疹、药热、荨麻疹等，停药后可消失。（1）预防措施1）严格掌握适应证，避免滥用和局部用药。2）一问、二试、三观察3）避免过分饥饿时用药，注射后观察30分钟。4）注射液现用现配，防止降解物产生。5）应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射青霉素类抗生素。问:用药史，过敏史。皮试:初次注射，用药间隔三天以上及换批号者。观察皮肤：皮试阴性者注射后仍需观察。（2）抢救原则和方法1）争分夺秒，立即使病人头低位躺下。2）立即皮下注射或肌注0.1%肾上腺素0.5mg-1mg，严重者可静脉给药。3）抗过敏药：H1受体阻断药（抗过敏药）糖皮质激素（静注氢化可的松25mg-100mg）4）心跳停止者可心内注射肾上腺素，配合心脏挤压。5）其他：氧气，保证呼吸通畅，纠正低血压，补充血容量等。青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗6~8h，12~24h内消失。机制：可能是大量病原体被杀死后释放的物质引起。对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命。二、赫氏反应三、其他不良反应1.局部肌肉疼痛，局部周围神经炎。2.高血钾、高血钠症。3.鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者。4.大剂量应用致凝血障碍。缺点：1）抗菌谱窄，对肠道阴性杆菌无效。2）口服不吸收，不耐酸。3）不耐酶，约80%金葡菌对青霉素有不同程度耐药。4）过敏反应，严重者可发生过敏性休克。【评价】优点：杀菌作用强，毒性低，价格便宜。1）代表药:青霉素Ⅴ2）特点：耐酸，不耐酶。3）抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素。1.耐酸青霉素（耐酸，口服吸收好）二、半合成青霉素1）代表药:甲氧西林2）特点:β-内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素的金葡菌作用强，双氯西林作用最强。3）用途:耐药金葡菌的各种感染。2、耐酶青霉素（不耐酸、耐酶、可口服）3、广谱青霉素（耐酸、不耐酶、可口服）1）代表药：氨苄西林，阿莫西林2）特点：对G-杆菌作用强。3）对耐药的金葡菌无效。氨苄西林1.对G-杆菌作用强，对青霉素G耐药的金葡菌无效，对绿脓杆菌无效。2.主要用于（1）伤寒，副伤寒，呼吸道及尿路感染。（2）严重病例可与氨基糖苷类抗生素合用。阿莫西林1.抗菌谱、抗菌作用与氨苄西林相似，但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌抗菌作用优于氨苄西林。2.主要用于:伤寒，副伤寒，呼吸道、尿路、胆道感染。4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（不耐酶，不耐酸，不可口服）1）代表药:羧苄西林、哌拉西林。2）特点:主要对绿脓杆菌作用较强。3）应用:绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。1）代表药：美西林、替莫西林。2）抗菌作用（窄谱）：对革兰阴性杆菌作用强；对革兰阳性菌作用弱；对铜绿假单胞菌无作用。5、抗革兰阴性杆菌青霉素类第三节头孢菌素类抗生素1.抗菌谱广，抗菌作用强，过敏反应少。2.主要用于：对青霉素耐药的金葡菌感染及其它敏感菌引起的感染，成为目前广泛应用的一类抗生素。3.自60年代应用于临床，发展迅速，新品种不断出现，目前分一代，二代，三代，四代。【特点】第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢克肟、头孢哌酮第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利。【常用头孢菌素的分类】第一代头孢菌素特点1.对青霉素酶不稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解。2.抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差。3.用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染。4.对肾脏有一定毒性。【药理作用及临床应用】第二代头孢菌素特点1.对多数-内酰胺酶较稳定。2.抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱，对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱。3.用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染。4.对肾脏毒性较第一代轻。第三代头孢菌素特点1.对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效。2.对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效。3.对肾脏基本无毒性。4.半衰期较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液。5.头孢拉定——抗绿脓杆菌作用最强。第四代头孢菌素特点1.对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定。2.抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强。3.用于对其他头孢菌素耐药的各种感染。4.对肾脏基本无毒性。头孢菌素类药物比较药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌不稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多G+菌、G-菌厌氧菌较稳定低G-菌感染第三代~噻腭~他定~曲松~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌高度稳定无替代第三代用于G-菌感染第一、二、三、四代头孢菌素发展趋势1.对G+菌作用?2.对G-菌（尤其G-杆菌）作用?3.对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）作用从无（1、2代）到有（3、4代）。4.对肾脏毒性?1.作用机制相同。2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药。3.抗菌谱广，抗菌作用强。4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)。与青霉素类的比较1.过敏反应，过敏性休克少见，主要为皮疹。对青霉素过敏者用头孢菌素慎重。2.肾毒性：比氨基糖苷类、多黏菌素低。3.其他（1）高钠血症（钠盐）。（2）出血倾向及双硫仑样（醉酒样）反应。（3）二重感染（第三代头孢菌素）少见。【不良反应】第四节其他β-内酰胺类抗生素头霉素类：头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南+西司他丁→泰能单环β-内酰胺类：氨曲南第五节β-内酰胺酶抑制剂1.代表药：克拉维酸，舒巴坦2.作用：抑制β-内酰胺酶活性，但抗菌活性低，单用无意义，常与β-内酰胺类抗生素合用。3.应用（1）与β-内酰胺类抗生素联合应用。（2）与β-内酰胺类抗生素组成复方制剂舒巴西林：氨苄西林+舒巴坦他唑西林：哌拉西林+他唑巴坦本章内容1.-内酰胺类药物的分类、抗菌作用机制和耐药机制。2.青霉素类抗生素。3.头孢菌素类抗生素。4.其他-内酰胺类抗生素。5.-内酰胺酶抑制药及其复方制剂。