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重症病人的凝血紊乱（获得性凝血病）凝血的生理学•生理的凝血机制–“内源性”与“外源性”双途径论–“启动”与“放大”双阶段论–“细胞表面模式”论•生理的抗凝机制–人体三大天然抗凝物质–内皮细胞的抗凝机制•纤维蛋白溶解系统经典理论-“内源”与“外源”双途径现代理论-“启动”与“放大”双阶段生理的抗凝机制•天然的三大抗凝物质–蛋白C（PC）–抗凝血酶（AT）–组织因子途径活化抑制物（TPAI）•其它抗凝物质•血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用蛋白C•由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活Ⅴa和Ⅷa。APC还具有抑制Ⅹa与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。抗凝血酶•一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。组织因子途径活化抑制因子•由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与Ⅹa结合形成Ⅹa-TFPI复合物，然后再与Ⅶa-TF复合物结合为Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合体，从而使Ⅶa-TF失去活性。纤维蛋白溶解系统内皮细胞的保护作用内皮细胞的保护作用促凝/抗凝平衡维持机体稳定ProcoagulantAnticoagulantATIIIClottingFactorsTissuefactor*PAI-1AntiplasminTFPIProt.CProt.SFibrinolyticSystem凝血系统的实验室检查•血小板计数：正常对照参考值100~300×109/L；•出血时间（BT）：正常对照参考值1~3min（Duke法）或1~6min（Ivy法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数＜100×109/L将导致BT延长；＜30×109/L导致BT无限延长；•活化凝血时间（ACT）：正常参考值1.14~2.05min，为内源性凝血途径状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；凝血系统的实验室检查•激活的部分凝血活酶时间（APTT）：正常参考值31.5~43.5s，为反映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致APTT延长；缩短可见于高凝早期；•凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为16~18sec。纤维蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使TT延长；凝血系统的实验室检查•凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化比值（INR）：是为反映外源性凝血途径的试验。PT正常参考值11~14s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，称为PTR，正常参考值为0.82~1.15。为进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，即INR=PTRISI，正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短；•纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为2.0~4.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降；凝血系统的实验室检查•纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA法正常参考值＜10mg/L。包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，对反映纤溶的特异性较差；•D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值＜400μg/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，对诊断继发性纤溶疾病有特异性高，并对鉴别原发性纤溶有重要价值；•血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条状物。3P试验可检出＞50μg/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。获得性凝血病的定义及意义•定义：–继发于其它病症的凝血紊乱•获得性凝血病的临床意义–凝血病伴随许多病理过程，成为影响重症病人预后潜在的，甚至决定性的因素；–目前已知，凝血系统与炎症反应系统在基因上具有同源性。由于炎症反应是机体抗病的基本反应，故凝血系统激活几乎存在于所有病症，但其临床意义则取决于不同病症和病况。获得性凝血病的分类•稀释性凝血病–因血液被严重稀释而导致，主要由于严重失血而未补充足够的凝血物质•功能性凝血病–因凝血物质功能受损而导致，主要见于合并低温和酸中毒的重症病人•消耗性凝血病–因血液高凝而引发，主要见于特殊组织损伤或炎症反应性疾病稀释性凝血病•在严重失血的病人，如果仅给予普通液体和红细胞复苏，而没有给予足够的凝血物质，便可发生稀释性凝血病。•凝血障碍的表现取决于凝血物质缺乏的严重程度，并与相关检查呈线性关系：•血小板﹤100×109，出血时间延长；–﹤30×109，出血时间将无限延长，并可发生自发性•出血；–凝血因子﹤正常30%（？）导致凝血时间延长功能性凝血病•凝血物质数量和质量基本正常，但特殊的病理环境导致血小板和凝血因子功能障碍。•作为酶触反应，血小板和凝血因子行使正常功能需要有适宜的环境（温度、酸碱度），故引发功能性凝血病的主要原因有：•低温（＜35℃）：见于长时间暴露在低温环境下、休克、输入大量低温液体；•酸中毒：见于休克和大量输血。消耗性凝血病•与弥漫性血管内凝血（DIC）为同义语•由血液高凝所引发，从而造成凝血物质的耗竭•国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC定义为：–DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。•该定义强调了三个要点：弥漫性的凝血、微血管损伤和器官衰竭，而出血、继发纤溶均未提及。印发DIC的常见原因•任何使血液处于持续高凝状态的病症均具有引发DIC的风险，包括：–组织损伤：如肺挫裂伤、脑损伤、羊水栓塞、死胎滞留等–恶性肿瘤：急性白血病、肿瘤播散等–严重创伤–休克–大量输血–严重感染–炎症反应性疾病创伤病人DIC与非DIC得比较创伤病人DIC与非DIC得比较Sepsis导致血液高凝和纤溶抑制凝血活化与炎症反应相互促进•炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应，而且具有“交叉对话”的性质，相互加强，是正反馈的关系炎症反应凝血活化CrossTalk凝血紊乱是sepsis重要的病理组分Sepsis预后与纤溶抑制有关LorenteJAetal.Chest.1993;103:1536-42获得性凝血病的诊断•病史–稀释性凝血病有严重的失血性休克且没有补充足够凝血物质的病史–低温性凝血病有暴露于低温环境、休克、大量输注低温液体病史–消耗性凝血病有引发DIC的多种因素•临床表现–出血倾向，消耗性凝血病早期可有高凝表现，器官衰竭•实验室检查血液学的实验室诊断•稀释性凝血病的各项指标均异常•低温性凝血病以PT、APTT正常为特征•DIC诊断指标的筛选（美国麻省大学医学中心）–敏感性（%）：血小板计数（97）、FDP（100）、D-二聚体（91）–特异性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚体（68）–诊断效率（%）：FDP（87）、D-二聚体（80）、AT（70）DIC实验诊断指标的评价•DIC实验室诊断主要在两个方面：凝血物质减少、继发性纤溶。•凝血因子的检查价值不大，主要用于抗凝治疗监测和指导药物剂量调整。•炎症反应导致Fig增加而掩盖被消耗真相，故敏感性差但特异性很高。•FDP敏感高但特异性差，D-二聚体较敏感且特异性高。•血小板和D-二聚体是诊断DIC最重要的指标。DIC实验诊断指标的分析•血小板降低和D-二聚体升同时存在，结合病史DIC基本可以确诊。•仅有血小板降低而D-二聚体正常，可作进一步检查：–纤维蛋白单体（FM）：纤维蛋白原的裂解产物（A和B），间接反映凝血酶的活化程度。–纤维蛋白（原）裂解产物（FSP）：纤维蛋白（原）被纤溶酶裂解的产物，间接反映了纤溶酶的活性。•DIC的FM和FSP应该全部升高，否则DIC可能性不大。•3P试验对纤维蛋白单体敏感性高，可作DIC的筛选检查。血液高凝早期预警•凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）：活化的凝血酶与抗凝血酶不可逆的结合物，升高提示凝血酶活性增强。•凝血酶原片断1＋2（F1+2）：凝血酶原经Ⅹa因子裂解形成凝血酶过程中产生的分子片断，升高提示凝血酶产生增加。•纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）：纤溶酶与其天然抑制物-α抗纤溶酶结合的产物，升高提示纤溶活动增强。稀释性和酸中毒性凝血病的治疗•对稀释性凝血病的治疗是补充血小板和凝血因子•迄今没有普遍接受的补充方法，主要基于个人经验•对酸中毒性凝血病的治疗是纠正酸中毒•SSC指南的纠酸阈值是7.15~7.20，但如果出现凝血病，可以适当提高pH。低温性凝血病的治疗•研究显示：快速复温优于缓慢复温，但并发症来势更猛、更凶险。•有效控制并发症是成功复温的关键DIC的治疗•去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去除病灶的努力；•输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝治疗开始后进行；•全身及器官支持；•抗凝治疗。DIC的抗凝治疗•肝素仍是抗凝药物的首选；•原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况；•近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约6000~12000μ/d，或300~600μ/h，连续静滴；•可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连续给药；•应常规监测APTT，以按照维持其在正常对照的1.5~2.5倍的标准调整肝素剂量；•每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。DIC的抗凝治疗•重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合并肝、肾损害应减少用量；•大手术后和血小板＜30×109/L不是抗凝的绝对禁忌症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；•不主张进行抗纤溶的治疗；•对激素治疗存在争议；•其它抗凝药物可在发生HIT时使用；•有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。普通肝素与LMWH治疗DIC的疗效比较（%）有限的研究显示低肝优于普通肝素药物凝血改善器官功能改善出血改善副作用率安全率普通肝素25.78.218.510.974.4LMWH32.520.533.34.993.4获得性凝血病可以同时存在酸中毒死亡三角重点总结•生理凝血过程有经典的“内源性和外源性”双途径理论和现代的“启动和扩大”双阶段理论。后一理论认为，几乎所有凝血过程都是由外源凝血启动，而通过内源凝血扩大。•细胞表面模式理论认为凝血扩布是在细胞表面进行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在单核细胞表面。•促凝/抗凝、纤溶/抗纤溶的平衡维持着血液正常功能。生理状态下，抗凝功能居优势；病理状态下，促凝功能占优势。重点总结•内皮细胞在维持凝血生理状态中发挥重要作用。•继发于其它病症的凝血紊乱称作“获得性凝血病”。•获得性凝血病包括“稀释性凝血病”、“功能性凝血病”和“消耗性凝血病（DIC）”。•稀释性凝血病是由于严重失血，而复苏中没有补充足够的凝血物质。•功能性凝血病是由于低温、酸中毒导致凝血物质功能抑制。重点总结•消耗性凝血病是由于血液高凝导致凝血物质严重耗竭。•新的DIC定义更强调微血管的损害和器官衰竭，而没有提到出血和继发性纤溶问题。•所有的获得性凝血病都以出血倾向为主要表现，但消耗性凝血病早期可以出现高凝现象。•所有的获得性凝血病的实验室检查均可呈现异常，但消耗性凝血病早期可以正常。•有出凝血障碍，但PT、APTT正常是低温凝血病的特征。重点总结•DIC最重要的诊断指标是血小板和D-二聚体。•所有的获得性凝血病的治疗均以去除病因为首要。•稀释性凝血病的补充治疗尚无统一方法，仍为经验性治疗。•低温凝血病主张快速复温，最严重的挑战是来自严重并发症。•在DIC，补充凝血物质应在抗凝治疗开始后进行。•肝素抗凝仍是目