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系统性红斑狼疮中山大学附属第一医院风湿免疫科叶玉津系统性红斑狼疮（SLE）系统性自身免疫性疾病的典型具有大量致病性自身抗体和免疫复合物累及多系统、多脏器一种病因不明的、慢性炎症性自身免疫病病程以病情缓解和急性发作交替为特点本病好发于生育年龄女性女:男=9:1，在儿童和老年约为3:1在世界上，我国患病率偏高，为0.1%，高于西方国家报道的0.05%病因一、遗传SLE患者的近亲发病率为5％-12％；同卵孪生的发病率为24％-57％，而异卵孪生则为3％-9％；易感基因：HLA分型显示HLA-Ⅱ类分子(DR、DQ)与SLE相关，HLA-DR2、DR3的频率在SLE的患者存在异常；HLA-Ⅲ类分子C2或C4缺陷；HLA以外的易感基因有1q23、1q41-42及染色体2、3、4、6等多个部位。SLE是个多基因病多个基因在某种条件(环境)下相互作用改变了正常免疫耐受而致病基因与临床亚型及自身抗体有一定的相关性在实验动物中看到有保护基因二、性激素多见于育龄妇女，妊娠可诱发SLE。患者体内的雌酮羟基化产物均增高。SLE动物模型NZB/NZWF1雄鼠在新生期阉割后，其SLE的发病率增高，病情加剧；给患病的小鼠使用雌激素病情加重。三、环境1.感染从NZB/NZWF1小鼠组织中分离出C型RNA病毒，并在肾小球中检出病毒抗原-抗体复合物；亦有人认为结核杆菌和链球菌感染与本病的发病有关。迄今为止，尚未证实任何病原体与SLE的发病有直接关系。病原体可能仅是一种多克隆B细胞刺激因子，促发了SLE的发生。2.日光约40％的SLE患者对日光过敏。紫外线照射可使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。3.化学因素芳香胺及联胺、二氧化硅灰尘、聚氯乙稀、汞、镉、金、秋水仙碱、可卡因、伊红、石蜡等，摄食紫花苜蓿芽以及用染法剂、口红等有机化合物，均被疑及可诱发SLE。4.药物服用某些药物，如肼肽嗪、普鲁卡因胺、甲基多巴、异烟肼等，有人会出现狼疮样症状和血清抗核抗体阳性，停药后均消失，即药物性狼疮(drug-inducedlupus)。四环素和磺胺类可增加SLE的光敏感性。5.生物因素某些生物制剂如重组干扰素、IL-2等在部分患者可发生自身免疫性疾病。6.社会和心理压力。发病机制及免疫异常发病机制尚不明确。具有本病遗传素质的人在上述一种或多种因素作用下，机体丧失了正常的免疫耐受性，B细胞活化，通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，并将抗原递呈给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。一、致病性自身抗体这类自身抗体的特性为：①IgG型，与自身抗原有很高的亲和力，如抗ds-DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤；②抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血；③抗SSA(Ro)抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞；④抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征(血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产)、抗核糖体抗体又与神经精神狼疮相关。二、致病性免疫复合物SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物在组织的沉积构成组织的损伤。免疫复合物(IC)由自身抗体和相应自身抗原相结合而成。IC增高原因有：①清除IC的机制如补体受体或Fcγ受体因先天或获得性异常，或早期补体成分低下等；②IC形成过多(抗体量多)；③因IC的大小不当而不能被吞噬或排出。三、T细胞和NK细胞功能失调SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失调不能产生抑制CD4+T细胞作用。因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫亦持续存在。此外，细胞因子网络失衡、细胞凋亡异常也参与SLE的发生和发展。病理光镜下病理变化：①结缔组织的纤维蛋白样变性；②结缔组织基质粘液性水肿；③坏死性血管炎SLE特征性改变是：①苏木紫小体(细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块)；②“洋葱皮样”病变，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，可见于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性，而形成赘生物。免疫荧光病理可见免疫球蛋白和补体沉积。心包、心肌、肺、神经系统等亦可出现上述基本病理变化。肾脏病理改变下文详细叙述。临床表现由于存在多种自身抗体，SLE可损害任何系统、脏器和组织，其临床表现复杂多样，个体差异较大。许多患者隐匿起病，开始仅累及1-2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、或隐匿性肾炎；部分病人长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分病人可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些病人一开始就累及多个系统，甚至一起病就表现出狼疮危象，危及生命。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。1.全身症状：发热、乏力、体重下降SLE患者常常出现发热，为中、低度热。发热往往提示疾病处于活动期，高热则常常是疾病急进期的表现。发热可以是SLE的表现，也可能是感染，临床上需注意鉴别。凡有发热的SLE，必须常规作用细菌学检查，尤其是在免疫抑制治疗中出现的发热，更应警惕感染。疲倦、乏力可早于其它症状，常是狼疮活动的先兆。2．皮肤与粘膜：SLE可出现多种多样的皮肤损害。40％面部有蝶形红斑，偶可为盘状红斑，60％有广泛或局限性斑丘疹，多见于日晒部位。还可见红斑、红点、丘疹、紫癜、水疱、指掌部或甲周红斑，指端缺血等。其中以颊部蝶形红斑最具特征性。与SLE相关的特殊皮肤类型有：①亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)：皮疹广泛，位于暴露部位，病变浅表，呈对称性，有时尚可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕；②深层脂膜炎型，此型较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层，不累及表皮，表现为皮下结节，但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐形。部分有光敏感、皮下结节、网状青斑、脱发、雷诺现象等。SLE皮疹多无明显瘙痒。明显瘙痒者提示过敏，免疫抑制治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。口腔溃疡或粘膜糜烂也是SLE常见的表现，口腔和口唇粘膜糜烂伴有明显水肿者，往往是SLE进行性加重的预兆。在免疫抑制和/或抗菌素治疗后的口腔糜烂，应注意口腔真菌感染。另外，治疗中的SLE患者，若不明原因出现局部皮肤疼痛（常是灼痛），应警惕是带状疱疹的前兆。3．关节和肌肉表现：关节痛常见，出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见，多不对称，也可有晨僵现象，但非侵蚀性，多不引起骨质破坏。偶有因关节周围肌腱受损而出现关节畸形。治疗中的SLE病人出现髋关节隐痛不适，需注意无菌性股骨头坏死，多与激素副作用有关。肌痛和肌无力也常见，谷草转氨酶和乳酸脱氢酶也常增高，少数合并肌炎者肌酸磷酸激酶可明显增高。4．肾脏损害：SLE的临床肾损害各家报道不一，多在50%～75%之间，但肾活检显示几乎所有SLE均有病理学改变。临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿、肾性高血压、肾功能不全等。早期患者以蛋白尿和尿中出现多量红细胞为常见。大部分患者在病程较早阶段，其肾损害经合理治疗后症状可以消失或缓解，也有一部分呈进行性发展为肾衰竭。狼疮性肾炎对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。5.神经系统损害：有25％患者累及中枢神经系统，尤以累及脑为多见，故称为神经精神狼疮(NP狼疮)。SLE神经系统损害多表现为癫痫和精神症状，但实际上可损害神经系统的任何部分，引起各种神经精神损害的表现，如头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；或为幻觉、妄想、猜疑、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍等各种精神障碍症状。少数患者出现脊髓损伤，表现为截瘫、大小便失禁等。引起NP狼疮的病理基础：脑局部血管炎的微血栓来自心瓣膜的赘生物的小栓子一些针对神经细胞的自身抗体并存的抗磷脂抗体综合征脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等是预后不良的指征，需要积极治疗。横贯性脊髓炎一旦出现，需积极使用激素和环磷酰胺冲击治疗，延误治疗将导致后遗症。SLE出现新的中枢神经系统损害时，往往提示病情活动，需要积极治疗。虽然SLE的中枢神经系统损害可引起颅内高压，但SLE出现头痛伴有颅内高压者，更需警惕感染，尤其注意隐球菌或结核感染。脑脊液检查：蛋白增加葡萄糖量可减少氯化物正常白细胞轻度增多颅内压增高6．血液系统表现：SLE常出现贫血(60%)、白细胞减少(40%)或血小板减少(20%)。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致(10%)。约20％患者有无痛性轻或中度淋巴结肿大，以颈部和腋下为多见。淋巴结病理往往表现为淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎。约15％患者有脾大。血小板减少与血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨细胞成熟障碍有关，细胞毒免疫抑制剂可引起血小板减少，但一般伴有白细胞减少.SLE本身可出现白细胞减少，治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂也常引起白细胞减少，二者需要认真鉴别：SLE的白细胞减少，一般发生在治疗前或疾病复发时，多数对激素治疗敏感；细胞毒免疫抑制剂所致的白细胞减少，其发生和恢复有一定的规律。7．浆膜炎：SLE常出现胸膜炎、心包炎和腹膜炎，包括双侧中小量胸腔积液；中小量心包积液。SLE的浆膜腔积液为渗出液；蛋白和LDH明显高于血浆含量，葡萄糖略低于血糖；细胞计数显示白细胞增高，急性期以多形核细胞为主，1~2周后逐渐变为淋巴细胞为主；免疫学检查显示，IgG或IgM增高，补体下降，抗核抗体阳性，若滴度高于血清更有特异性；胸膜病理显示非特异性的淋巴细胞和浆细胞浸润、纤维化。临床上以浆膜炎为主要症状的SLE常被误诊误治。青年（尤其是女性）的渗出性浆膜腔积液，除结核外则应注意SLE的可能性。8．肺部表现：约35％患者有胸腔积液，多为中小量、双侧性。除因浆膜炎所致外，部分是因低白蛋白血症引起的漏出液。除胸膜炎外，少数患者可出现狼疮肺炎，表现为发热、干咳、气促，X-ray可见片状浸润影，多在下肺(注意排除感染)；偶有肺间质病变，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，X线表现为肺纹理增粗，肺功能示弥散功能下降。肺动脉高压多出现在有肺血管炎或有雷诺现象患者。9．心血管表现：约30％患者有心血管表现，其中以心包炎最常见，可为纤维素性心包炎或为心包积液。患者有心前区疼痛或无症状，超声心动图对诊断有很大帮助。约10％患者有心肌损害，可有气促、心前区不适、心脏增大、心律失常、心绞痛或心肌梗塞等，心电图、UCG等有助于诊断。约10％可发生周围血管病变，如血栓性血管炎等。多数情况下，SLE的心肌损害不太严重，但是在重症的SLE，常常伴有心功能不全，而且心功能不全往往是预后不良的重要指征。少数患者可发生周围血管病变，如血栓性静脉炎等10．消化系统表现：SLE可出现恶心、呕吐、腹痛、腹水、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，是继狼疮性肾炎之后导致SLE低蛋白血症的另一个主要原因。活动期SLE可出现严重腹痛、腹膜炎、肠系膜血管炎等类似急腹症表现，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。SLE以急腹症为主要表现者相对不常见，但以之为首发表现者往往被误诊误治。SLE常见肝酶增高(40%)，仅少数出现严重肝损害和黄疸。11．眼睛：结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，与视网膜血管炎有关。视神经病变可以一夜间突然致盲。12．继发性干燥综合征：见于30％患者，表现口干、眼干、阴道干。主要是由于外分泌腺受累所致，常伴有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。13.抗磷脂抗体综合征(APS):可以出现在SLE的活动期。其临床表现为动脉和(或)静脉的血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清中可以出现抗磷脂抗体而不一定有APS。APS出现在SLE者为继发性APS。实验室和辅助检查一般检查周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约10％的患者有溶血性贫血，Coomb's试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。免疫学检查(一)自身抗体：包括抗核抗体谱、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体1．抗核抗体约95％的SLE患者呈阳性，但特异性差，其他结缔组织病也可出现。a.均质型抗脱