DMF培训材料

FDA认证程序COS认证程序EDMF注册程序EDMF注册和COS认证的比较CTDFDA认证程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearch,CDER）来审核。FDA认证程序二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。FDA认证程序其基本程序如下所示：1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。FDA认证程序3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。FDA认证程序5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请,FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。FDA认证程序7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下,每2~3年可能要接受一次复查COS认证程序名词定义COS/CEP：欧洲药典适应性证书(CertificateofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia)。COS认证是欧洲药典所收载的原料药的一种认证程序，用以确定原料药的质量可以用欧洲药典的方法加以控制。COS认证程序1.按要求编写合格的申请文件，并按指定方式寄送样品；2.将申请文件和申请表递交审查机构（EDQM），并缴纳审查费3000欧元；3.认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排专家评审；COS认证程序4.如果EDQM认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，并确定检查的时间，厂家需要交纳检查费；5.认证秘书处按照综合的评审结果给出是否可以颁发CEP证书的结论，或提出修改建议，向厂家发出相应的通知EDMF注册程序欧洲药物管理档案（EDMF，即EuropeanDrugMasterFile）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。由API的生产厂家起草，经由生产制剂的上市申请厂家提交给相关成员国的药品评审机构，并由其进行审批的。EDMF注册程序它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。EDMF注册和COS认证的比较相似点EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）EDMF注册和COS认证的比较不同点首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。EDMF注册和COS认证的比较其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。EDMF注册和COS认证的比较第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场；而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。EDMF注册和COS认证的比较第四，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药；而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。CTDCTD的由来随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（InternationalConferenceofHarmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但是在注册申请文件要求方面，各国没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2004年1月起实行。CTDCTD文件实行的意义：在国际药品注册申请的技术文件编写中采用统一的格式将会显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写的时间，并且将简化电子递交的操作。这些标准化的文件还将有助于注册机构的评审并加强同申请人之间的交流。此外，在各注册机构之间注册资料的交换也将随之被简化。通过CTD所提供的资料将更加清晰和透明，以利于文件中基础数据的评审和帮助评审人快速定位所申请的内容。总之，在全球经济一体化的大背景下，采用协调一致的注册申请文件格式也是大势所趋。CTDCTD(常规技术文件Commontechnicaldocument)文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。CTDCTD模块1：行政信息和法规信息本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。模块3：质量部分文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4：非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块5：临床研究报告文件提供制剂在临床试验方面的内容。CTD在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（TheQualityOverallSummary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。CTD模块3的原料药*部分涉及章节：3.2.S.1一般性信息3.2.S.2生产3.2.S.3特征3.2.S.4药用物质的控制3.2.S.5参照标准品或参比物质3.2.S.6包装密封系统3.2.S.7稳定性*备注：后文介绍的‘CTD只限于合成原料药，不包括发酵制品CTD模块3的原料药*部分涉及章节3.2.S.1一般性信息3.2.S.1.1命名Nomenclature3.2.S.1.2结构Structure3.2.S.1.3综合性质GeneralProperties3.2.S.1.1命名NomenclatureRecommendedInternationalNonproprietaryName(INN);Compendialnameifrelevant;Chemicalname(s);Companyorlaboratorycode;Othernon-proprietaryname(s),e.g.,nationalname,UnitedStatesAdoptedName(USAN),JapaneseAcceptedName(JAN);BritishApprovedName(BAN),andChemicalAbstractsService(CAS)registrynumber.3.2.S.1.2结构StructureThestructuralformula,includingrelativeandabsolutestereochemistry,themolecularformula,andtherelativemolecularmassshouldbeprovided.3.2.S.1.3综合性质GeneralPropertiesAlistshouldbeprovidedofphysicochemicalandotherrelevantpropertiesofthedrugsubstance,includingbiologicalactivityforBiotech.3.2.S.2生产Manufacture3.2.S.2.1Manufacturer3.2.S.2.2DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls3.2.S.2.3ControlofMaterials3.2.S.2.4ControlsofCriticalStepsandIntermediates3.2.S.2.5ProcessValidationand/orEvaluation3.2.S.2.6ManufacturingProcessDevelopment3.2.S.2.1ManufacturerThename,address,andresponsibilityofeachmanufacturer,includingcontractors,andeachproposedproductionsiteorfacilityinvolvedinmanufacturingandtestingshouldbeprovided.3.2.S.2.2DescriptionofManufacturingProcessandProcessControlsAflowdiagramofthesyntheticprocess(es):includesmolecularformulae,w